임상약리학, 소화기내과학, 류마티스학, 심장학, 근거중심의학 등 내노라하는 전문가들이 머리를 맞댔다. 최적의 NSAIDs 제제 처방을 위해서다. 시간만 해도 2년이 투자됐다.

브레인들의 결론은 명확했다. 'NSAID를 쓰려면 쎄레브렉스(쎄레콕시브)를 쓰라'다. 상하부 위장관계 및 심혈관계 안전성, 아스피린 병용 여부 등을 이것 저것 따졌을 때 가장 이상적이라는 이유에서다.

BMC Medicine에 실린 일명 'NSAIDs 사용설명서' 가이드라인 주 저자인 카멜로 스카피그나토(Carmelo Scarpignato) 교수를 만났다. 그는 현재 이태리 파르마 대학(University of Parma)과 프랑스 낭트 대학(University of Nantes)에서 임상약리학과 및 소화기내과 교수로 재직중이다.

이번 가이드라인이 갖는 의미는 무엇인가.

NSAIDs 처방시 상하부 위장관계 및 심혈관계 안전성 측면을 모두 고려한 최초의 가이드라인이다.

가이드라인 풀네임은 '골관절염 환자에서 NSAIDs의 안전한 처방 - 위장관계 및 심혈관계 위험성과 특장점에 대한 전문가 합의 사항(Safe prescribing of non-steroidal anti-inflammatory drugs in patients with osteoarthritis – an expert consensus addressing benefits as well as gastrointestinal and cardiovascular risks)이다.

환자마다 다르겠지만 처방 가이드의 주요 골자는 무엇인가.

쎄레브렉스는 아스피린 항응고 작용을 방해하지 않으면서 NSAIDs 제제 효과를 볼 수 있으며 현재 상황으로는 유일하게 저용량 아스피린과 복용할 수 있는 안전한 NSAIDs라는 것이다. 또 위장관계 및 심혈관 안전성을 고려했을 때 1옵션 약물이다.

가이드라인을 보면 환자 상태별 약제 권고가 달라졌다. 위장관계 및 심혈관계 고위험군과 저험군의 분류 기준은 무엇인가.

먼저 위장관계를 보면 첫 번째는 연령이다. 성별을 떠나 65세 이후에는 나이 자체가 위험인자가 된다. 기존에 궤양 및 천공 등 궤양성 합병증 이력 여부 역시 위험인자로 판단한다. 아스피린, 항응고제, 스테로이드 병용 투여 여부도 마찬가지다. 스테로이드는 자체만으로 위장관계에 독성이 있는 것은 아니지만 NSAIDs와 사용시 위장관계 안전성 문제가 심각해질 수 있다. 특발성 위궤양 발병 원인 중 대다수인 H. 파일로리(Helicobacter pylori) 감염 여부도 관찰해야한다.

심혈관계 위험인자는 당뇨, 고혈압, 관상동맥 질환 여부, 이상지혈증, 남성, 운동 여부 등이다. 둘 다 하나의 위험인자를 보유했을 때 위험성이 있다고 판단하며 두 개 이상이면 고위험군으로 본다.

환자별 약제 구분은 어떻게 이뤄졌나.

가이드라인에서 두 위험성이 매우 낮다면 어떤 NSAIDs를 사용해도 큰 문제는 없다. 그러나 위장관계 위험성이 높다면 상ž하부 위장관을 모두 보호하는 NSAIDs 처방을 해야 한다. 상부 위장관계 보호를 위해 NSAIDs+PPI 병용 투여나 세레콕시브를 사용하는 것이 필요하다. 그러나 위험성이 있으면서 아스피린 복용 환자는 아스피린 효과를 저해하지 않는 세레콕시브 만이 유일한 선택이다.

다만 환자가 위장관계 및 심혈관계 위험성을 모두 갖고 있으면서 아스피린을 복용하고 있지 않은 상태라면 나프록센+PPI를 처방할 수 있다. 다만 나프록센이 가진 위장관계 독성은 문제가 될 수 있다. 더불어 하부 위장관계는 PPI로 보호되지 못하고 NSAIDs 제제가 하부 위장 관련 부작용을 심화할 수 있다. 박테리아가 있을 경우 NSAIDs 제제가 위장관계에 영향을 미치게 되는데 PPI가 박테리아 증식 촉진 역할을 하기 때문이다.

결국 위장관계 및 심혈관계 위험성을 갖고 있으나 아스피린을 복용하고 있지 않은 환자에게도 세레콕시브를 저용량으로(1일 1회 200mg) 복용하는 것이 가장 좋은 옵션이다.

언제나 논란 거리인 심혈관계 안전성 측면에서 쎄레브렉스는 NSAIDs 중 어떤 위치인가.

심혈관계 질환에 있어서는 The Lancet에 게재됐던 CNT Collaboration 그룹의 메타 분석 자료 등을 종합적으로 살펴봤다. 그 결과 세레콕시브 심혈관계 안전성은 나프록센과 거의 동등한 수준이다. 나프록센은 아스피린과 비슷한 수준의 항혈소판 효과를 갖고 있으며 FDA는 이에 대한 허가 사항 변경까지 고려하고 있는 것으로 알고 있다. 따라서 세레콕시브 심혈관계 안전성 역시 확인됐다고 볼 수 있다.

위험 인자 여부에 관계 없이 저위험군에서도 세레콕시브 처방을 권고하는 것이 안전하고 효과적일 것 같은데 가이드라인에는 다른 비선택적 NSAIDs 제제 역시 권고하고 있다.

가이드라인에서 저위험군에게 모든 NSAIDs 제제가 사용될 수 있다고 얘기한 것이지 비선택적 NSAIDs 처방을 권고하고 있지는 않다. 어떤 NSAIDs를 사용할 수 있더라도 그 중 가장 안전한 약제를 선택하는 것은 전문의 몫이다. 결국 가장 안전한 NSAIDs를 생각한다면 답은 세레콕시브다.

하부 위장관 안전성은 세레콕시브만이 CONDOL 스터디 등에서 입증했다. 하부 위장관 안전성이 입증되지 않은 NSAIDs 사용할 경우 어떤 부작용이 생길 수 있는가. 또 하부 역시 상부와 같은 위험인자 평가 기준을 사용하는가.

한 연구에서 모든 위장관계 상황을 자세히 볼 수 있는 비디오 캡슐 제제로 촬영한 결과, 비선택적 NSAIDs 제제 복용군 중 약 80%가 이미 장 내에 염증, 병변, 궤양, 출혈, 점막 손상이 발생했다. 이런 환자들의 처방을 전통적 NSAIDs에서 세레콕시브로 전환하면 병변 숫자와 중증도가 떨어지는 것을 알 수 있다. 결국 환자들의 증상 여부 및 비디오 판독을 통해 NSAIDs에 의한 손상이나 합병증을 지속적으로 모니터링 해야 하고, 손상이 발생했으나 지속적으로 NSAIDs 치료가 필요한 경우에는 세레콕시브를 처방해야 한다.

아스피린 병용에 있어 아스피린 항응고 효과는 보전해 주면서 전통적인 NSAIDs 효과를 낼 수 있는 것이 쎄레브렉스만의 차별성으로 볼 수 있는가.

대부분의 전통적 NSAIDs의 경우 아스피린 항응고 효과를 저해한다. 예외는 디클로페낙(diclofenac)이지만 현재 혈압을 상당히 높이고 사지 부종 등의 문제가 발생하는 것으로 알려졌다. 최근 옥스포드 CNT Collaboration 그룹에서 진행했던 메타분석 연구 결과에 의하면, 전통적인 NSAIDs 중 디클로페낙의 심장 독성이 가장 높았다. 따라서 아스피린 항응고 효과에 대한 저해 효과 적어도 심장 독성 등의 문제로 심혈관계 문제가 있는 환자들에게는 사용이 적절치 않다. 이와 유사한 로페콕시브(rofecoxib)는 심장 독성 문제로 아예 시장에서 철수한 상태다.

이론적인 측면에서 모든 COX-2를 선택적으로 억제하는 coxib 제제는 아스피린 제제들과 병용 사용이 가능하다. 그러나 유럽 및 한국에서 사용되는 애토리콕시브(etoricoxib)의 경우 아스피린 제제의 항응고 효과를 저해하지는 않지만 하부 위장관계 안전성이 부족해 악영향을 미칠 수 있다.

최근 발표된 국내 연구 결과에 따르면 국내 환자 중 90%가 위험인자를 보유하고 있음에도 위장관계 부작용이 적은 선택적 COX-2 억제제 처방률이 절반 정도밖에 되지 않는다. 위장관계 및 심혈관계 안전성, 아스피린 병용 복용 고려한 NSAIDs 제제 처방 패턴 변화 필요하다고 보는가.

한국에서 NSAIDs+PPI 처방이 많은 이유 중 하나는 복합제가 나와 있어서 편리해서라고 본다. 그러나 PPI 복용의 경우 상부 위장관계 안전성에는 상당한 도움이 되지만 최근 밝혀진 대로 하부 위장관계에는 오히려 해를 끼칠 수 있다.

결과적으로 'GI 독성 있는 약제+이를 보완할 수 있는 또 다른 약제' 선택 보다는 애초부터 GI 독성이 없는 약제를 처방하는 것이 더욱 적합하다. 이런 처방패턴 변화는 반드시 필요하다.