다발골수종은 발병률이 매우 낮은 희귀 난치성 혈액암이지만, 다양한 치료옵션이 꾸준히 개발되고 있다.

치료 이후에도 재발이 잘 되고, 관해와 재발을 거듭하면서 유병기간 또한 길어지기 때문이다. 이는 희귀질환이지만 지금껏 4개의 치료제가 시장에 진입한 이유를 대변해준다.

때문에 벨케이드(성분명 보르테조밉), 레블리미드(성분명 레날리도마이드) 등의 옵션이 나와있음에도 새로운 치료제의 필요성은 늘상 제기되는 것이다.

이러한 상황에서 최근 암젠의 키프롤리스(성분명 카르필조밉)가 국내 승인을 마치고 시장에 본격 론칭했다. 키프롤리스는 레날리도마이드와 덱사메타손 3제 병용요법(이하 KRd 요법)으로 현재 벨케이드 등의 실패 환자에서 처방이 가능하다.

메디칼타임즈가 국립암센터 엄현석 교수(혈액암센터장)를 만나 비가역적 프로테아좀 억제제인 키프롤리스의 역할에 대해 들어봤다.

기존 1차치료에 반응하지 않거나 재발하는 환자의 분포는 어느 정도인가?

-대부분의 다발골수종 환자들이 재발을 경험하며 그 기간은 환자마다 다르다.

환자의 위험도, 질환의 진행상태, 치료제, 연령 등에 따라 치료에 불응하거나 재발하는 비율은 달라질 수 있는데, 일반적으로 보르테조밉 1차치료를 받은 해당 환자의 경우 3년 정도 경과하면 재발하는 것으로 나타난다.

키프롤리스는 앞선 치료제와의 차별점으로, 비가역적 프로테아좀 억제제라는 부분이 부각되고 있다.

-보르테조밉은 보로네이트기를 가지며 가역적인 작용기전을 갖고 있으나, 키프롤리스는 에폭시케톤 구조로 프로테아좀과 비가역적 및 선택적으로 결합해 억제효과가 장시간 지속되는, 구조적으로 다른 치료제다.

여기서 프로테아좀은 손상됐거나 불필요한 단백질을 분해하여 세포의 기능과 성장에 중요한 역할을 수행하는 요소로, 종양세포를 보다 강력하게 사멸시키는 키프롤리스만의 강점이 있을 것으로 생각한다.

효과 측면에 '비가역적 선택성'은 강점이 될 수 있지만, 반대로 이상반응 우려는 없나?

-이상반응은 중요하게 고려해야 할 요소 중 하나이다. 실제 보르테조밉을 장기간 사용한 환자에선 신경 독성 문제가 있었다. 비율이 높지는 않았지만 신경 독성 때문에 복용을 중단하는 경우도 있다. 정맥주사로 출시했다가 최근 피하주사로 변경된 것도 이 같은 이상반응이 이유가 됐다.

보르테조밉+덱사메타손과 키프롤리스+덱사메타손 병용요법을 비교하는 3상임상인 ENDEAVOR 결과에 따르면, 2등급 이상의 신경병증 발생률은 보르테조밉군 32% 대비 키프롤리스군에서 6%로 낮았다. 오히려 신경 독성은 더 적게 나타났다.

주요 임상인 ASPIRE 연구에 보고된 'PFS와 ORR 개선'의 임상적 의미는 무엇인가?

-질병의 진행을 중단시키는 것이 곧 생존과 직결되기 때문에 무진행 생존기간(PFS)은 주요지표로 활용된다. 특히 키프롤리스는 ASPIRE 연구에서, PFS를 레날리도마이드+덱사메타손(이하 Rd군)에 비해 9개월 연장시키는 것으로 나타났다.

재발한 다발골수종 환자에서 26.3개월의 PFS를 보였다는 것은 의미있는 결과로, 시판 중인 약물 가운데 가장 긴 PFS였다.

전체 반응률(ORR)은 완전관해(CR)와 매우 좋은 부분 관해율(VGPR) 등을 포괄하는 중요한 임상적 지표다. ASPIRE 결과, 완전관해에 이른 비율이 키프롤리스군에서 31.8%, 레날리도마이드군에서 9.3%로, 약 3배 이상 큰 차이를 보였다.

그렇다면 키프롤리스에 반응이 더 좋은 타깃 환자군은 따로 있나?

-키프롤리스는 2차세팅에서 특정한 타깃이 아닌, 표준 및 고위험군 모두에게 사용할 수 있다는 점이 큰 장점으로 꼽힌다.

최근 유럽혈액학회(EHA)에서 발표된 카르필조밉 3제요법의 효과를 평가한 ASPIRE 하위분석 결과, 표준 및 고위험군에서 반응률은 특별한 차이가 없었다.

특히, 고위험군과 표준 위험군 모두에서 키프롤리스는 대조군이었던 Rd군에 비해 PFS의 중앙값을 약 10개월 연장시켰다.

2차옵션으로, 보르테조밉군과 직접 효과를 비교한 ENDEAVOR 하위분석 결과가 올해 유럽혈액학회에서 발표된 것으로 안다.

-현재 한국에서도 2차옵션으로 보르테조밉+덱사메타손의 보험급여가 인정됐다. 주목할 점은 키프롤리스가 실제 의료현장에서 널리 사용되는 치료제보다 약 2배 이상 PFS를 연장시켰다는 것이다.

ENDEAVOR 결과를 살펴보면, 키프롤리스는 보르테조밉에 비해 PFS를 약 2배 이상 연장시킨 결과를 보였다. 이는 항암제의 주요지표인 PFS 연장을 입증한데 나아가 표준치료제와의 직접 비교에서 임상적 혜택을 보였다는 점에서 큰 의미가 있다.

향후 치료 패턴에는 어떠한 변화가 예상되나?

-최근 임상결과를 근거로 실제 2차세팅에서 키프롤리스가 추가된 KRd 3제요법에 대한 효과와 안전성에 거는 기대가 크다. 3제요법임에도 2제요법보다 이상반응이 적게 나타나기 때문에 환자의 삶의 질도 유의하게 개선될 것으로 생각한다.

장기적으로는 초기 다발골수종 환자에까지 사용한다면, 오랜 기간 무진행 생존기간을 유지할 수 있을 것으로 예상한다. 가급적이면 효능이 우수하고 이상반응이 적은 치료제들을 조기부터 사용하는 것을 권장한다.