대표적인 심혈관 안전성 연구(CVOT)인 'DECLARE TIMI 58' 임상 결과를 놓고 심혈관 혜택에 제한적인 해석이 나왔다.

여타 SGLT2 억제제와 달리 건강한 환자군에서 1차 심혈관 예방효과를 처음으로 검증했다는 점은 인정했지만, 심혈관 사망과 심부전으로 인한 입원 감소 혜택 등이 기대보다 작았다는 평가다.

다만 '자디앙(엠파글리플로진)' '인보카나(카나글리플로진)' '포시가(다파글리플로진)' 등이 포진한 SGLT2 억제제들에서 심혈관 및 신장 혜택에 계열효과(class effect)가 언급되는 상황에서, 이번 비교가 약물간 우월성이 아닌 단순 임상을 비교한 결과라는 단서를 달았다.

19일 부산 벡스코에서 열린 춘계 심혈관통합학술대회의 심부전학회 세션에서는 DECLARE TIMI 58임상에 대한 순환기 학계 전문가 논의가 진행됐다.

이 자리에서는 일단 다파글리플로진 임상에 대해, 심혈관 병력을 가진 고위험군에 집중한 엠파글리플로진이나 카나글리플로진의 대규모 심혈관 임상과 달리 건강한 환자군이 대거 포함됐다는 것을 차별점으로 봤다.

임상 세션에 비평 연자를 맡은 한림의대 순환기내과 조상호 교수(한림대성심병원)는 "현재 학계에서도 MACE(주요 심혈관사건) 지표 분석을 두고는 여러 논쟁이 오가는 상황이지만 여기서 몇 가지 관점에 주목해볼 필요가 있다"고 밝혔다.

이어 "DECLARE TIMI 58 임상의 심혈관 혜택을 살펴보면 대부분이 신장 보호효과와 심부전으로 인한 입원(hHF) 감소에서 나오고 있다"며 "해당 연구가 임상 도중에 일차 평가변수로 MACE에서 MACE와 hHF(심부전 입원)를 함께 보는 방식으로 변한 것도 한 번쯤 짚어볼 대목"으로 꼽았다.

연구에 따르면, DECLARE TIMI 임상에서는 심부전으로 인한 입원 지표를 포함한다고 해도 위험비 감소가 17%로 적었다는 설명이다.

엠파글리플로진의 경우 EMPA-REG OUTCOME 결과에서 심혈관 사망 위험이 38%, 심부전으로 인한 입원 위험도 35%가 감소한 것과는 비교가 된다는 것.

조 교수는 "메트포르민 1차 치료 이후 2차 약제로 심혈관 혜택을 고려해 SGLT2 억제제나 GLP-1 수용체 작용제 옵션들이 상향 조정되는 분위기"라며 "2018년 기준 가이드라인에서는 SGLT2 억제제의 경우 그동안의 임상 결과들을 토대로 현재 선호옵션으로 엠파글리플로진을 추천하는 것도 같은 맥락일 것"이라고 덧붙였다.

심혈관 혜택을 평가한 SGLT2 억제제들의 임상 참여 환자 분포에서도 이러한 특징들이 그대로 나타난다.

EMPA-REG OUTCOME의 경우 심혈관질환 고위험군이 전체 임상 환자의 99% 이상(6964명)이 등록됐으며, CANVAS 임상에는 65.6%(6656명), DECLARE 임상에는 40.6%(6974명)으로 차이를 보였다.

다시말해 엠파글리플로진이나 카나글리플로진이 병력을 가진 고위험군에서 2차 예방 효과에 주력한 것에 비해 다파글리플로진은 1차 예방효과 검증에 자신감을 드러낸 것이다.

그 결과 DECLARE TIMI 결과는 앞선 두 임상과 비교해 신장 보호효과나, 심부전으로 인한 입원율에서는 유효성이 분명하게 나타났지만 MACE 검증에는 7% 정도로 통계적인 유의수준에는 들지 못했다.

한림의대 윤종찬 교수는 "다파글리플로진은 MACE 검증에는 위약 대비 유의한 결과를 얻지 못했지만 그동안 계열약에서 언급된 안전성 지표를 충분히 확보했다는 점은 주목해봐야 한다"고 설명했다.

다파글리플로진 임상에서는 하지절단과 골절율에 거의 차이가 없고 오히려 일부에서는 더 좋은 결과를 제시하고 있기 때문이다. 또한 성기감염 관련 위험성은 위약보다 높았지만 채 1%도 안 되는 결과지를 보였다.

이외 기존 2상임상에서는 급성신손상(AKI) 문제가 일부 보고됐지만 DECLARE TIMI 결과 AKI는 오히려 30%가 적게 나타났다.

윤 교수는 "1차 예방효과에 있어 건강한 환자군이 많이 포함되면서 MACE를 줄이는 혜택 검증이 다른 두 약제에 비해 어려웠을 것"이라며 "최근 나오는 메타분석 자료를 보더라도 이들 SGLT2 억제제 옵션들은 이미 심혈관질환을 가진 환자에서는 혜택이 클 것으로 기대한다"고 덧붙였다.

이날 패널 논의에서는 "SGLT-2 억제제들의 심혈관 혜택을 보면 심혈관질환 고위험군에서는 큰 혜택이, 저위험군에서는 조금 적게 나타나는 정도의 차이를 보였다. 같은 계열 안에서 혜택의 차이가 크다고 보기엔 어려울 것"으로 정리했다.

한편 이번 통합학술회는 대한심장학회를 비롯한 대한부정맥학회, 대한심부전학회, 한국지질동맥경화학회 등 9개 유관학회가 참여해 진행됐다.