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SGLT-2 억제제 다파글리플로진 신장병 예후 주목

원종혁
발행날짜: 2019-06-10 09:14:42

미국당뇨병학회 포시가 추가분석, DECLARE-TIMI 58 심혈관 및 신장 아웃콤 강평
중등도 신장장애 7% 수준 참여 "저위험군 초기 당뇨병성 신질환 주목"

|메디칼타임즈 원종혁 기자=미국 샌프란시스코| SGLT-2 억제제 '다파글리플로진'의 신장보호효과가 재확인됐다.

결론적으로, 신장기능이 잘 보존된 제2형 당뇨병 환자에서는 죽상경화성 심혈관질환(ASCVD) 동반여부에 상관없이 위약 대비 신장질환의 진행을 줄이거나 예방하는 혜택을 확인했다는 점이다.

다만 임상등록 환자 가운데 중등도 신장장애 환자의 참여가 적어 저위험군과 초기 당뇨병성 신장질환에 보다 영향력을 가질 것이란 해석도 나온다.

9일(현지시간 기준) 제79차 미국당뇨병학회 정기학술회(ADA 2019)에는 다파글리플로진(제품명 포시가)의 대규모 심혈관임상인 DECLARE-TIMI 58 연구의 추가분석 결과지가 공개됐다.

특히 이번 결과는 작년말 발표된 해당 임상을 기반으로 신장질환에 개선효과를 하위분석한 임상데이터로 주목받았다.

그런데 짚어볼 점은, 이러한 예방혜택을 논하기에는 신장장애의 중증도에 있어 경증 환자의 참여가 많았다는 분석도 나온다.

실제 이번 다파글리플로진의 신장 아웃콤(renal outcome)에 초점을 맞춘 추가분석 결과를 보면, 앞서 공개된 심혈관 임상에 포함된 환자들로 대부분이 신장기능이 보존된 이들이었다.

연구시작시 신장기능과 관련 47.6%가 사구체여과율(eGFR)이 90 이상이었으며, eGFR 60~90 미만 환자가 45.1%, 중등도 신장장애를 뜻하는 eGFR 60 미만인 환자가 7.4% 순이었던 것. 이외 임상에 등록한 환자들의 40.6%가 죽상경화성 심혈관질환을 동반했고, 다양한 위험인자는 59.4% 환자들이 가지고 있었다.

이들에서 사전 지정된 심장신장 이차복합아웃콤(cardiorenal secondary composite outcome)은, eGFR이 최소 40% 이상 지속 감소하거나 eGFR 60 미만, 말기신장질환(ESRD) 또는 신장 혹은 심혈관 원인에 의한 사망이었다. 신장에 특화된 평가 결과와 관련해선, 심혈관 사망 원인은 여기서 배제됐다.

2013년 4월부터 2018년 9월까지 4.2년(중간값)간 1만7160명 환자에 추적관찰이 진행된 분석 결과는 어땠을까. 해당 환자군에서의 신장보호 효과 만큼은 확인됐다.

이차 심장신장 이차복합아웃콤과 관련, 다파글로플로진 투여군에서 위약군 대비 24%가 유의하게 줄었으며, 심혈관 원인에 따른 사망을 제외하고 신장에 특화된 아웃콤 평가결과 또한 47%가 감소했다.

이외에도 eGFR이 40% 이상 감소하거나 60 미만으로 떨어지는 위험이, 위약군 대비 46% 줄었으며 말기신장질환이나 신장 사망 위험도 역시 위약군에 비해 59%가 낮았다.

현장 발표를 진행한 이스라엘 하다사히브리대학병원 오프리 모센즌(Ofri Mosenzon) 교수는 "광범위한 환자군에서 다파글리플로진은 위약 대비 신장질환의 진행과 예방효과가 있는 것으로 확인했다"며 "이들은 심혈관질환 여부에 상관이 없었고 대부분이 신장기능이 잘 보존된 환자군이었다"고 설명했다.

비당뇨병 환자에도 신장보호 효과 쌓는 SGLT-2 옵션들

이스라엘 하다사히브리대학병원 오프리 모센즌(Ofri Mosenzon) 교수가 다파글리플로진 신장 아웃콤 분석 결과를 현장 발표하고 있다.
한편 지금껏 SGLT-2 억제제와 관련해 신장보호효과 임상을 진행한 계열약은 엠파글리플로진(제품명 자디앙)의 'EMPA-REG OUTCOME'을 비롯한 카나글리플로진(제품명 인보카나)의 'CANVAS 임상' 등이 대표적 사례로 꼽힌다.

해당 임상들은 당초 대규모 심혈관 혜택을 비롯한 다영한 복합 평가 임상으로 설계가 된 상황에서, 임상 디자인에 따른 등록환자에도 차이를 보인다. 추적관찰 기간이 다파글리플로진 4.2년, 엠파글리플로진이 3.1년, 카나글리플로진이 2.4년으로 다를뿐 아니라 심혈관 고위험군 참여 비율, 신장기능의 중증도 분포도 달랐다.

특히 신장 기능과 관련해선 EMPA-REG OUTCOME에는 환자들의 평균 사구체여과율(eGFR)이 74.1로 가장 낮았고, CANVAS 임상 76.5, DECLARE-TIMI 58 임상에는 사구체여과율이 85.2인 비교적 신장기능이 잘 보존된 환자들이 포함됐다는 분석이 나오는 이유다.

또한 앞선 두 임상과 달리 다파글리플로진의 DECLARE-TIMI 58 임상에는 신장 아웃콤 평가에 있어 지속적인 사구체변화율만 파악을 했을뿐, 단백뇨(albuminuria)의 변화는 포함되지 않았다는 지적도 나온다. 다파글리플로진 임상에 등록 환자들 가운데 정상 단백뇨 소견을 가진 이들이 69.1%를 차지했다는 것도 주목할 점이다.

이는 최근 카나글리플로진이 신장질환에 일차 예방효과를 검증한 'CREDENCE 임상 결과'와도 비교해볼 수 있다. 카나글리플로진의 경우 단백뇨성 만성 신장질환을 평가 범주에 집어넣고 당뇨병이 없는 인원까지 포함시키며, 당뇨병성 신장질환이나 신장병증 등에 있어 SGLT-2 억제제의 역할을 가늠케했기 때문이다.

따라서 이날 학회장에는 "다파글리플로진의 임상은 보다 저위험군에 맞춰져 있고, 초기 당뇨병성 신장질환 예방에 중요할 것으로 해석할 수 있다"는 평가가 내려진 배경이기도 하다.

무엇보다 임상에서 중등도 신장장애를 의미하는 사구체여과율이 60 미만인 환자군이 7.4%로 적게 참여했다는 것이 그 근거였다.

메디칼타임즈와 만난 대한당뇨병학회 진료지침위원장인 권혁상 교수(여의도성모병원)는 "앞서 카나글리플로진의 CREDENCE 임상 결과에서도 보여졌듯이 SGLT-2 억제제 계열약들에 신장효과는 어쩌면 추후 임상근거에 따라 주요 역할이 될 수도 있다"며 "이번 임상에서 보여진 다파글리플로진의 신장 아웃콤도 전반적인 환자군에서 신장질환의 진행을 막는 보호효과를 재확인한 결과로 이해할 수 있을 것"으로 말했다.