난치성 영역으로 손꼽히는 심부전 약물 치료 분야에 '엔트레스토'와 당뇨병약 '자디앙'이 새로운 임상 해석을 내놓은 가운데 차기 심부전약 자리를 놓고 치열한 경쟁을 보이는 모습이 미국심장협회(AHA) 연례학술대회에서 연출됐다.

앞서 9월 엔트레스토(사쿠비트릴/발사르탄)는 기대와 달리 '심박출률이 보존된 심부전(HFpEF)' 환자의 개선효과에 통계적 유의성을 입증하지 못하며 임상 차질을 빚는가 했지만, 최근 '여성 및 심부전 입원 경험을 가진 환자'에서 뚜렷한 개선효과를 언급하며 분위기 반전을 꾀하고 있다.

더불어 제2형 당뇨병에 SGLT-2 억제제 계열약인 자디앙(엠파글리플로진)은, 경쟁 품목인 'DPP-4 억제제'와 'GLP-1 작용제' 옵션 대비 심부전 환자에 입원 위험을 최대 40%까지 줄이는 강력한 혜택을 선보이는 것이다.

이러한 결과는, 미국 필라델피아에서 16일부터 18일(현지시간)까지 열리는 미국심장협회(AHA) 연례학술대회 최신임상발표세션(late breaking session)에서 첫 공개가 됐다.

현재 심박출계수가 감소한 심부전(HFrEF) 환자에 1차 치료제로 적응증을 보유한 엔트레스토는, 글로벌 3상임상인 'PARAGON-HF 연구'를 통해 심박출률이 보존된 심부전(HFpEF) 적응증을 넘보고 있다. 그런데 올해 9월 유럽심장학회(ESC)에서 공개된 세부 결과를 보면, 일차 평가지표였던 심혈관 사망 및 전체 심부전 입원율(신환 및 재발 포함)을 13% 줄이기는 했지만, 통계적 유의성을 입증하지 못하며 아쉬움을 남긴 것이다.

이번 미국심장학회에서는 PARAGON-HF 연구 가운데서도 HFpEF를 진단받은 여성과 남성 환자에서 엔트레스토의 치료 효과를 비교, 재평가했다는데 주목할 부분이다. 또한 이차 분석작업으로, 다양한 심박출계수를 가지는 심부전 환자에서 엔트레스토의 유효성 평가를 업데이트했다.

먼저 17일(현지시간), 엔트레스토는 추가 분석을 통해 HFpEF 기준에 근접하는 환자에서도 심부전 개선 가능성을 확인했다. 기존 옵션인 발사르탄과의 직접 비교를 통해서다.

이에 따르면, 남성 환자에서보다 여성 환자의 경우 전반적인 심부전 입원율 및 심혈관 사망 위험이 뚜렷하게 감소했다는 평가가 나왔다. 또한 입원 경험을 가진 환자들 중 입원 30일 이내 환자들에서 엔트레스토의 치료 효과가 가장 극대화되는 것으로 보고했다.

발표를 통해 "PARAGON-HF 연구를 새롭게 분석한 결과, 일부 통계적인 유의성 확인에 실패하기는 했지만 전체 치료 효과에서는 분명한 혜택이 드러났다"며 "HFpEF를 진단받은 여성 심부전 환자와 HFpEF로 최근 한달 이내 입원 경험을 가진 환자들이 엔트레스토 혜택의 주요 대상으로 잡혔다"고 강조했다.

엔트레스토, HFpEF 적응증 실패? "여성 환자군 및 입원 과거력 효과 커"

이번 하위분석 결과를 보면, 전체 HFpEF 환자 4,796명 가운데 2,479명이 여성, 2,317명이 남성 환자군이었다. 여기서 여성 엔트레스토 치료군의 경우, 전체 심부전 입원율을 상대적으로 33%까지 줄였으며 절대적인 비교에서는 인구 100인년(person-years) 당 4례를 감소시켰다.

반면 남성 환자군에서는 발사르탄 치료군 대비 상대적 위험도가 7% 증가했고, 절대적인 위험도도 0.9례가 높았다. 다만 치료 혜택분석에서는 이차 평가지표에 포함된 'NYHA 분류' 변화와 치료 8개월차 임상평가점수인 KCCQ 분석에서 삶의 질 악화가 더 적은 것으로 나타나기는 했다.

책임저자인 하버드의대 브리검여성병원 심장내과 스콧 솔로몬(Scott Solomon) 교수는 학회장에서 "새로운 추가분석은 엔트레스토가 현재 HFrEF 기준보다 좌심실 박출률이 더 높은 환자에서(심박출률이 보존에 가까운)도 충분한 치료혜택이 있음을 제시하는 결과"라면서 "HFpEF 환자의 성별, 이종(heterogeneous)적인 특징을 고려했을때 잠재적인 치료 옵션으로 여전히 강조된다"고 설명했다.

이어 "심부전 입원을 경험한 HFpEF 환자의 경우 초기부터 치료를 시작하는 것이 추후 사건 예방을 위해서도 도움이 된다는 새로운 임상적 근거를 제시하는 결과"라고 밝혔다.

앞서 PARAGON-HF 연구에서는 HFrEF 적응증과 관련해 좌심실 심박출률(LVEF)이 약 60% 미만으로 감소한 환자에서 충분한 치료 혜택을 확인한 바 있다.

따라서 엔트레스토는 HFrEF 적응증 가운데서도 심박출률이 40% 미만으로 감소한 환자들이 주요 처방 대상으로 잡혔다. 이는 허가임상이었던 PARADIGM-HF 연구에서 심박출률이 감소한 환자군을 대상으로 현행 약물 치료 옵션인 ACE 억제제 계열 '에날라프릴(enalapril)'과의 직접 비교를 통해 심혈관 사망 및 심부전 입원율을 감소시키는 혜택에 우월성을 보였기 때문으로 풀이된다.

노바티스측은 "새로운 분석을 통해 엔트레스토가 HFrEF 환자를 넘어서 치료적 언멧니즈가 큰 HFpEF 환자에까지 유효 옵션이 될 수 있도록 다양한 임상프로그램을 가동 중인 상황"이라고 입장을 내놨다.

한편 학회에서 공개된 남녀 성별에 따른 치료효과 데이터는 국제 학술지인 'Circulation' 저널에, 입원경험에 따른 개선혜택 비교는 미국심장학회지(Journal of the American College of Cardiology)에 발표와 동시에 게재됐다.

자디앙 대규모 리얼월드 중간분석 "심부전 개선, DPP-4 및 GLP-1 대비 앞서"

학회기간에는 19만명의 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 잡은 당뇨병약의 리얼월드 임상자료도 주목을 받았다. 주인공은 자디앙의 'EMPRISE 연구'의 3년차 중간분석 결과로, 최근 계열약에서 두드러진 심부전 치료 효과만을 주목해 심부전 치료제로의 적응증 확장 임상에 돌입하는 분위기와도 관련 깊다.

여기서 관전 포인트는, 자디앙이 비교 대상군으로 잡힌 DPP-4 억제제와 GLP-1 작용제 대비 심부전 환자에 입원 위험을 줄이는 개선효과를 재확인했다는 대목이다.

세부 결과를 보면, 자디앙 치료군에서는 심부전으로 인한 입원 위험도 감소에 분명한 개선효과가 드러났다. 특히 DPP-4 억제제 대비 41%, GLP-1 작용제에 비해서는 위험도가 17% 낮아졌다.

또한 비치명적인 심장발작이나 뇌졸중, 불안정 협심증(unstable angina), 관상동맥 재관류술(coronary revascularization)을 종합적으로 판단한 결과에서도 자디앙은 인구 1000인년(patient-years)당 14.6례로 DPP-4 억제제 17.6례, GLP-1 작용제 14.8례와 통계적으로 비슷한 수준을 유지했다.

EMPRISE 연구의 두 번째 중간분석 결과도 주목할 데이터다. 4만5,000여 명 환자를 대상으로 모든 원인에 의한 입원율 및 응급실 방문, 진료실 방문 기록 등을 DPP-4 억제제와 비교한 결과 의미있는 개선효과를 확인했다.

베링거인겔하임과 릴리 본사측은 "엠파글리플로진의 심부전 임상은 다양하게 평가 중"이라며 "현재 당뇨병이 없는 9500명의 심부전 환자를 대상으로 EMPEROR-Reduced 및 EMPEROR-Preserved, EMPERIAL-Reduced, EMPERIAL-Preserved, EMPULSE와 EMPA-VISION 연구 프로그램을 가동하고 있다"고 입장을 밝혔다.

앞서 자디앙은 대규모 랜드마크 심혈관 임상연구(CVOT)인 'EMPA-REG OUTCOME 연구'에서 처음으로 심혈관 혜택을 공론화시킨 바 있다. 제2형 당뇨병 환자에서 위약 대비 심부전 입원율을 35% 감소시켰으며, 심혈관 사망 위험을 38% 줄였다.

한편 이번 중간 분석 결과는 미국내 심혈관 질환이 없는 제2형 당뇨병 환자 19만명이 등록된 대규모 임상연구로 참석자들의 주목을 받았다.