제2형 당뇨병 관리 분야에는 환자별 맞춤 치료전략이 점점 중요해지고 있다. 혈당 조절이 치료의 제1원칙으로 잡혀있지만, 당뇨병은 그 자체만으로도 심혈관계 위험 및 미세혈관 합병증 발생을 끌어올리는 중요 위험인자로 언급되기 때문이다.

여기서 오랜 약물 옵션 가운데 하나인 DPP-4 억제제들의 대규모 심혈관 임상(CVOT) 결과들을 주목해볼 필요가 있다. 지금껏 5건의 CVOT 임상 데이터가 속속 공개되면서 장기간 처방 안전성을 만들고 있는 것.

심혈관 혜택과 신장보호 효과로 주목받는 'SGLT-2 억제제'나 'GLP-1 작용제' 등의 신규 치료 옵션이 등장하고 있음에도, DPP-4 억제제가 쌓아온 처방 경험 만큼은 단독요법 및 병용전략으로도 폭넓은 활용도를 자랑하는 이유다.

무엇보다 DPP-4 억제제에서 드러나는 심혈관 및 저혈당 안전성은 주목해야할 강점으로 꼽힌다.

이와 관련해 DPP-4 억제제 대표품목 가운데 하나인 트라젠타(리나글립틴)의 심혈관 안전성 임상 'CAROLINA 연구' 결과는, 미국 샌프란시스코에서 열린 제79차 미국당뇨병학회 정기학술회(ADA 2019) 메인 심포지엄에서 발표되며 주목을 받았다.

당시 학계 전문가들은 해당 결과를 놓고 "설폰요소제 이전에 DPP-4 억제제를 우선 사용하는 것에 충분히 납득할만한 이유를 확인했다"고 평가를 내렸다.

DPP-4 억제제들이 내놓은 심혈관 임상 중 처음으로 일반 위약이 아닌, 활성대조군인 설폰요소제(SU) '글리메피라이드(glimepiride)'와의 직접 비교를 통해 심혈관 안전성을 재확인한 데다, 두 약물 모두에서 더이상의 안전성 논쟁은 없어야 한다는 게 공통된 분석이었다.

리나글립틴의 경우 고위험군을 대상으로 진행한 'CARMELINA 연구'와 상대적으로 조기의 당뇨병 환자들의 질병 진행에 미치는 영향을 평가한 CAROLINA 연구를 통해 확실한 심혈관 안전성을 확인했다는 결론이었다.

메디칼타임즈와 만난 영국 포츠머스대학병원 내분비내과 마이클 쿠밍스 교수는 "글리메피라이드가 활성대조군으로 선택된 이유는 세계 여러 국가에서 1차 치료제로 가장 많이 사용되는 메트포르민 다음으로 많이 사용하는 약제가 SU제제이기 때문"이라며 "그동안 SU제제의 심혈관계 안전성에 대해 확실하지 못한 측면이 있기는 했지만, 실제 임상 현장에서 가장 많이 사용되는 약제 중 하나인 글리메피라이드와 DPP-4 억제제를 비교할 수 있는 좋은 기회였다"였다고 배경을 밝혔다.

그러면서 "과거 미국FDA에서는 심혈관계 안전성을 이유로 고용량 SU제제의 처방을 제한하는 입장을 취한 바 있지만, 다양한 연구에서 SU제제의 심혈관계 안전성에 대해서는 상반된 결과들이 나와 있었다"며 "이에 CAROLINA 임상연구를 통해 SU제제의 심혈관계 위험성에 대해서도 확인해볼 수 있었다는데 의미가 크다"고 평가했다.

DPP-4 계열약 심혈관 임상 5건 "심부전 발생 위험 임상마다 달라"

지금껏 DPP-4 억제제 계열약들 가운데 심혈관 아웃콤을 평가한 경우는, 이번 CAROLINA 임상까지 5건이 나왔다.

'온글라이자(삭사글립틴)'의 SAVOR-TIMI 53 임상과 '네시나(알로글립틴)'의 EXAMINE 임상이 나온데 이어 '자누비아(시타글립틴)'의 TECOS 임상, 트라젠타(리나글립틴) CARMELINA 임상까지가 대표적 사례다.

여기서 CAROLINA 임상에는 분명한 차별점을 보인다. 나머지 네 건의 연구들에서 심혈관계 안전성을 평가하는데 비교 약제로 위약을 사용한 것과 달리 활성 대조군(active-comparator)인 설폰요소제 글리메피라이드와의 첫 비교를 단행했다는 것과, 추적관찰 기간의 중간값이 6년 여로 가장 길었다는 대목이다.

더불어 임상마다 심혈관 결과 해석을 놓고도 일부 차이가 갈렸다. 처음으로 심혈관 아웃콤을 살펴본 DPP-4 억제제 삭사글립틴과 알로글립틴의 경우엔 해당 임상에서 심부전으로 인한 입원 위험이 늘어나는 얘기치 못한 결과를 나타낸 것이다.

심혈관 아웃콤이 계열효과인지 알아보기 위해 시행된 세 번째 임상이었던 시타글립틴은, TECOS 임상 결과 심부전으로 인한 입원율이 늘지는 않았지만 전반적으로 심혈관계 위험 증가와 관련해 중립적인 결과지를 제시했다.

이러한 측면에서 이번 리나글립틴의 CAROLINA 및 CARMELINA 임상 결과에 학계 이목이 쏠린 이유다.

핀란드 헬싱키대학병원 신장내과 펄 헨릭 그룹 교수는 "먼저 고위험군을 대상으로 진행한 CARMELINA 연구는 기존에 심혈관계 질환 병력이 있고 신장 기능도 저하된 즉, 상태가 좋지 않은 환자들을 대상으로 진행된 연구"라면서 "이러한 환자들은 심부전 발생 위험 역시 높을 수 밖에 없는 CARMELINA 연구에서 리나글립틴은 심부전 발생 위험 증가와는 아무런 관련도 없는 것으로 나타났다"고 강조했다.

이어 "DPP-4 억제제의 계열효과를 언급하는 사람들이 많지만, 개인적으로 계열효과라는 표현은 조금 불편하다"며 "언급된 모든 DPP-4 억제제의 CVOT들이 각각의 성분의 효과나 효과 차이를 충분하게 확인할 수 있는 검정력을 갖도록 설계가 된 연구들이기 때문"이라고 설명했다.

그룹 교수는 "결과적으로 심부전 발생 위험을 높이는 것과 관련이 있는 것으로 나타난 DPP-4 억제제가 2개, 아직 확실하지 않거나 위험을 증가시키지 않는 것으로 나타난 DPP-4 억제제가 2개 있다. 이 가운데 어떤 약제를 선택해야 하냐는 질문을 던질 수 있는데, 연구 결과를 보라고 말해주고 싶다"고 의견을 밝혔다.

또 한가지, 연구에 참여한 심부전 환자들의 등록 비율도 관전 포인트였다. 쿠밍스 교수는 "다른 DPP-4 억제제의 CVOT에는 연구 시작 당시 이미 심부전을 앓고 있었던 환자들의 비율이 전체의 10% 정도에 지나지 않았지만, CARMELINA 연구에서는 연구 시작 당시 이미 심부전을 앓고 있었던 환자들의 비율이 전체의 25%에 달했다"면서 "기존 연구들과 비교해 리나글립틴이 심부전발생 위험을 높이는지 평가하기에 상당히 적절한 환자를 대상으로 연구를 진행했다는 것과, 그 결과 리나글립틴이 심부전 발생 위험을 증가시키지 않는다는 사실이 확인된 것"이라고 평가했다.

"심혈관계 안전성 기본기, 저혈당 및 체중에 긍정적 영향 주목"

CAROLINA 연구 결과를 들여다 보면, 심혈관계 위험이 늘었거나 심혈관계 질환을 동반한 6033명의 성인 제2형 당뇨병 환자가 등록됐다. 이들에서 표준요법을 기반으로 설폰요소제인 글리메피라이드와 리나글립틴5mg(1일1회)을 비교해 심혈관계 안전성을 평가했다. 1차 평가지표에는 심혈관계 사망을 비롯한 비치명적 심근경색 또는 비치명적 뇌졸중(3P-MACE)이 첫 발생하기까지의 시간으로 설정됐다.

그 결과, 리나글립틴은 심혈관질환 위험이 증가하는 초기 제2형 당뇨병 환자에 3P-MACE 발생에 있어 글리메피라이드 대비 위험도를 2% 줄였다. 우월성 입증은 못했지만 비열등성 검증에는 합격점을 받은 것이다.

또한 심혈관 사망률이나 전체 사망률에서도 유의한 차이가 없었다. 모든 원인에 기인한 사망은 9% 감소, 심혈관 사망은 동일, 비심혈관 사망은 18%가 낮았다. 주목할 점은 안전성과 관련한 자료다. 문제로 거론되는 저혈당 발생에 있어 증상의 중증도 별로 위험도 감소폭이 컸다는 대목이다.

전체 저혈당 발생을 놓고는 글리메피라이드 대비 리나글립틴은 77%의 위험비를 줄였으며, 중등도 이상 저혈당에서는 82% 감소, 중증 저혈당은 85% 감소, 저혈당으로 인한 입원은 93% 유의하게 줄였다. 또한 대사관련 유효성에 지표에서도 리나글립틴에서 보다 호의적인 결과들이 나왔다.

쿠밍스 교수는 "1차 평가변수만을 고려했을 때 리나글립틴과 글리메피라이드가 유의한 차이를 보이지 않는 것으로 나타났기 때문에 일부에서는 CAROLINA 연구가 글리메피라이드의 심혈관계 안전성을 더 강조해준 연구가 아니냐는 의견이 있는 것도 사실이다. 하지만, 이 연구의 전체적인 맥락을 생각해보는 것이 필요하다"고 언급했다.

이에 따르면, CARMELINA 연구는 상대적으로 사구체여과율(eGFR) 수치가 더 많이 저하돼 있고 심혈관계 위험도가 더 높은 환자들을 대상으로 진행된 반면, CAROLINA 연구는 질환이 비교적 많이 진행되지 않은 환자에서도 리나글립틴이 얼마나 좋은 치료제가 될 수 있는지를 다시 한 번 조명해준 연구라는 것이다.

쿠밍스 교수는 "CAROLINA 연구는 글리메피라이드 대비 리나글립틴이 유사한 심혈관계 안전성을 보유하고 있다는 것을 확인했을 뿐만 아니라 리나글립틴이 저혈당, 체중 등과 관련하여 매우 긍정적인 영향을 미친다는 것을 확인했다는 것을 고려해야 한다"며 "리나글립틴이 저혈당이 발생하지 않고, 체중을 감소시키면서 추가적으로 다른 약제를 사용하지 않으면서도 혈당 조절 효과를 제공할 수 있는 옵션이라는 사실을 확인했다"고 밝혔다.

끝으로 그는 "먼저 제2형 당뇨병의 경우 시간이 지남에 따라 환자의 혈당 조절 능력은 계속해서 저하된다. 따라서 환자들의 혈당 조절에 도움을 줄 수 있도록 기존의 약과 다른 기전의 약을 추가해 나가는 것이 치료의 기본"이라면서 "혈당 조절을 잘 하면 미세혈관 합병증 발생 위험이 감소하며 이는 매우 중요한 치료 기준 중 하나이지만, 그 외에도 심혈관계 혜택을 누릴 수 있고 그를 통해 거대혈관 합병증 발생 위험을 감소시키는데 도움을 줄 수 있는 일부 약제들이 있다는 것은 매우 긍정적인 일"이라고 조언했다.

이어 심혈관 혜택과 관련해 병용전략을 고려할때 "국가마다 급여 기준에 차이가 있기는 하지만, 급여 기준을 차치하고 본다면, SGLT-2 억제제와 DPP-4 억제제의 병용, SGLT-2 억제제와 GLP-1 억제제의 병용 등을 가장 먼저 고려할 것 같다. 단순히 혈당 조절 외에도 환자들에게 추가적인 다양한 혜택을 제공할 수 있는 조합"이라고 덧붙였다.