스핀라자가 주도하던 척수성근위축증(SMA, Spinal Muscular Atrophy) 시장에 경쟁 약물들이 잇따라 등장하면서 치열한 경쟁이 예고되고 있다.

희귀질환인 만큼 환자가 소수지만 비용의 문제와 별개로 의료진과 환자가 선택할 수 있는 옵션이 늘어난다는 점에서 긍정적인 평가가 이어지고 있는 상황.

특히, 선발주자인 스핀라자가 시장을 이끌고 있는 상황에서 후발 주자인 에브리스디와 졸겐스마가 보험급여 등재 절차를 밟기 시작했다는 점에서 급여권 내 경쟁도 점쳐지고 있다.

스핀라자 이후 SMA 치료제 후속 주자 등장 경쟁 예고

척수성근위축증은 SMN1 유전자가 태생적으로 결핍 또는 변이돼 근육이 점차 위축되는 희귀 유전질환이다. 전 세계적으로 신생아 1만 명당 약 1명꼴로 발생하며, 국내에서는 매년 약 30명의 환자(신생아 30만 명 기준)가 발생하는 것으로 알려졌다.

척수성근위축증 중증도는 백업 유전자인 SMN2 유전자의 복제수와 관련 깊다. SMN1이 생성하지 못하는 SMN 단백질을 SMN2 유전자가 최대 10% 정도 생성할 수 있다.

1형을 기준으로 SM2 복제 유전자가 1~2개에 그칠 경우 6개월 내 운동신경세포가 95% 이상 손상되고, 90%가 만 2세 전에 사망에 이른다.

현재 SMA 치료에서 가장 우선되는 치료제는 스핀라자다. 선발 주자로 세계 최초의 SMA 치료제로 등장한 스핀라자는 mRNA 기전의 치료제로 지난 2017년 국내 식품의약품안전처(이하 식약처) 허가에 이어 지난 2019년 4월부터 유일하게 급여를 적용 받고 있는 상태다.

뒤이어 등장한 치료제는 에브리스디로 지난해 11월 국내 품목 허가를 받았다. 아직 시장엔 정식 출시되지 않았지만 지난 7월 급여 등재를 신청했으며, 척수강이나 정맥 주사투여 방식인 다른 치료제와 달리 경구 치료제라는 강점을 앞세우고 있다.

또 지난 5월 가장 마지막으로 국내허가를 받은 유전자대체 치료제 졸겐스마 역시 급여등재를 신청한 상태. 평생 한번만 접종하는 원 샷(one shot)치료제라는 점과 이를 배경으로 초 고가라는 부분에서 화제가 되고 있다.

치료옵션이 늘어나고 있는 상황에서 상대적으로 경쟁에서 앞서고 있는 치료제는 스핀라자다.

기존에 SMA 환자가 물리치료나 재활치료 등 보조요법 외에 별다른 치료방법이가 없던 상황에서 등장한 첫 치료제인 만큼 글로벌 진료 가이드라인 개정 변화를 가져오는 등 영향력을 가지고 있다.

국내 상황으로 눈을 돌렸을 때도 현재 유일하게 급여권 내에서 선택할 수 있는 치료 옵션이라는 점과 이를 통해 누적된 데이터가 상대적으로 더 풍부하다는 점에서도 의료진이 고려할 수밖에 없는 요소이기도 하다.

실제 진료심사평가위원회 심의 승인 건수에 따르면 2019년 4월 급여 적용 후 2021년 2월까지 최소 약 132명의 SMA 환자들이 급여를 통해 스핀라자 치료를 받은 것으로 조사됐다.

에브리스디의 경우 SMN2 유전자의 미성숙 전령 RNA(pre-mRNA)에 결합해 유전자 돌연변이로 인한 결함 부분을 보완해 생존운동신경세포(SMN) 단백질의 농도를 증가시키고 유지하는 기전으로 작용하는 특징을 가지고 있다.

이러한 기전을 기반으로, 에브리스디는 혈관-뇌 장벽을 통과할 수 있으며 중추신경계를 포함한 신체의 모든 부분에 골고루 분포, 전신에 SMN 단백질을 증가시킨다.

또한, 연령 및 체중에 따른 환자 맞춤 처방으로, 권장 용량에 해당하는 액상형 제제를 1일 1회 경구 복용하며 자가 관리가 가능하다는 점에서 척수강을 통한 치료 제한이 있었단 환자 치료가 가능하다는 점을 강조하고 있다.

졸겐스마는 SMN1 유전자에 이중대립형질 돌연변이가 있는 SMA 환자 중 SMA 1형의 임상적 진단이 있는 경우나 SMN2 유전자 복제수가 3개 이하인 경우에 사용 허가됐다.

재조합 바이러스(AAV9)로 만들어진 대체본을 영유아 정맥에 투여하면 대체본이 SMN1 유전자 역할을 하면서 단백질을 생성한다. 단 한 번의 치료로 완치를 기대할 수 있다는 점에서 큰 기대를 받는 모습이다.

서울대학교병원 소아과 채종희 교수(희귀질환‧정밀의료센터장)는 "비용과 별개로 환자의 입장에서는 선택할 수 있는 옵션이 넓어진다는 점이 긍정적이다"며 "하지만 지금까지의 데이터로는 치료제의 효용성성 부분에서 약효가 어떤 약재가 더 좋다고 평가하긴 어렵다"고 말했다.

이어 채 교수는 "결국 직접 비교(direct comparison)가 불가능하다는 점에서 약재를 표율성을 평가할 객관적인 데이터가 부족하다는 게 지금의 한계"라며 "가장 효율적으로 사용할 수 있는 환자군에게 약제를 잘 선택할 수 있는 컨센서스를 모으는 과정이 필요하게 될 것"이라고 설명했다.

스핀라자 유일한 급여권…후속 경쟁도 '급여'관건

SMA는 희귀질환인 만큼 환자가 소수이지만 시장 규모를 봤을 때는 스핀라자가 지난해만 약 720억의 매출을 올릴 정도로 규모가 작지 않다.

다르게 이야기하면 SMA 치료제의 비용이 그만큼 비싸다는 이야기. 실제 올해 킴리아나 졸겐스마 등 초고가 치료제가 주목받고 있지만 여전히 급여등재 기준 가장 고가의 약은 스핀라자다.

스핀라자는 첫해 투약에 약 5억5000만원이 들고 매년 2억~3억 원가량의 비용이 드는 것으로 알려져 있다. 이중 환자 본인부담금은 총 비용의 10%다.

결국 초고가 치료제라는 점을 감안했을 때 에브리스디나 졸겐스마가 '급여'라는 문턱을 넘지 못한다면 스핀라자와 경쟁 출발선상에 서는 것이 쉽지 않다는 의미이기도 하다.

채 교수는 "조심스러운 이야기지만 희귀질환이고 비용이 비싸기 때문에 약의 효과를 기대하기 어렵거나 효과가 미미할 경우 약을 투여하는 것이 어렵다"며 "치료에 대해 불필요한 의료비용을 줄이는 사회적 합의에 대한 이야기가 있듯이 비용적인 부분을 고려하지 않을 수 없다"고 설명했다.

이런 관점에서 상대적으로 에브리스디가 넘을 급여 허들이 더 낮을 것으로 예상되고 있다. 에브리스디는 앞서 등재된 스핀라자보다 비용이 더 저렴하다고 알려져 있기 때문.

국내보다 먼저 3가지 치료제가 등장한 미국 시장을 살펴보면 아이큐비아 기준 에브리스디가 2020년 8월 미국 승인을 받은 뒤 3분기 900만 달러(한화 약 99억원)에서 4분기 5100만 달러(한화 약 563억원)를 기록했다.

또 지난 1분기에는 8700만 달러(약 961억원)까지 성장해 스핀라자와 졸겐스마 대비 매출은 가장 적지만, 추세로는 가장 빠르게 늘어나는 모습이다. 결국 비용적인 부분과 경구라는 편의성이 시장에서 인정받고 있다는 것으로 해석이 가능해진다.

졸겐스마 역시 미국 시장에서 꾸준한 매출을 보이며 안착하고 있지만 국내 시장 점유율에 급여 등재 여부가 큰 영향을 미친다는 점을 고려했을 때 가장 큰 허들을 넘어야하는 상태다.

실제 졸겐스마는 한번만 투약하기 때문에 미국에서 25억원, 일본에서는 약 18억9000만원의 약가가 책정돼 있다. 스핀라자도 매년 2~3억원가량의 약값이 들기 때문에 장기적으로는 가격이 비슷한 수 있지만 현 급여제도 안에서 한번에 20억 가량을 비용을 어떻게 녹일 수 있을 것인지는 여전히 논란이 많은 상태다.

이에 대해 최근 건강보험심사평가원 이진수 진료심사평가위원장은 "(졸겐스마)1회 투약비용이 25억으로 곧 급여를 어떻게 해야 하는지 고민 중"이라며 "적절한 치료 대상을 선정해 비용 대비 효과를 더욱 고민해야 할 것으로 보인다"고 말했다.

또 이 위원장은 "앞으로 더 많은 신약, 고가항암제, 중증희귀·난치 치료제가 나올 텐데 어떻게 적절하게 사용해야 할지 고민이다"며 "활용 방안이 사전승인제도라 생각하고, 더 안정적으로 사용할 수 있도록 노력하겠다"고 밝혔다.

'미충족 수요'영역 선점 후속 경쟁 판도 핵심

다만, 이미 글로벌에서 SMA 치료제의 경쟁이 시작한 상황에서 장기적으로 국내에서의 경쟁은 불가피한 상황.

이러한 관점에서 선발주자인 스핀라자는 환자들이 여로 옵션을 효과적으로 쓸 수 있도록 장기데이터와 스위칭 데이터 등을 쌓는데 집중하고 있다.

현재 바이오젠은 SMA 질환 정복에 의의를 두고 상대적으로 SMA 임상 데이터가 많지 않은 성인 환자까지 모든 연령대의 환자를 포함해 스핀라자 고용량에서 더 높은 효과와 안전성을 평가하기 위한 DEVOTE 연구를 진행하고 있다.

또 졸겐스마 투여 후에도 임상적 요구가 충족되지 않은 환자를 대상으로 스핀라자의 임상적 유용성을 확인하는 RESPOND 4상 임상 연구를 진행 중이다. RESPOND 연구는 2021년 1월 첫 환자를 등록했으며 2년 간 공개임상시험으로 진행될 예정이다.

이밖에도 여전히 SMA치료 영역에서도 치료옵션이 부족한 후기 발현형 SMA 환자에서 치료가능성을 확인하고 있다.

최근 발표된 리얼월드데이터(RWD, Real-World Data)에 따르면 스핀라자는 성인 환자를 포함한 후기 발현형(later-onset) SMA 환자에서도 치료 효과가 확인됐다.

의학전문학술지인 란셋 뉴롤로지(the Lancet Neurology)에 게재된 독립 관찰 연구에 따르면, 스핀라자 치료를 받은 SMA 2형 또는 3형 환자 57명은 해머스미스 운동 기능 척도 확장판(HFMSE) 점수에서 평균 3.12점의 임상적으로 유의미한 개선을 보였다.

에브리스디 역시 SUNFISH part 2 연구를 통해 2세에서 25세까지의 제2형 및 제3형척수성 근위축증 환자 180명을 대상으로 에브리스디의 유효성과 안전성을 확인한 결과 투여 2년 동안 운동기능이 유지되거나 지속적인 개선을 보였고 투여 1년차에 관찰된 기능 향상이 2년차에도 유지 또는 개선되는 것이 확인됐다.

칠곡경북대병원 신경과 박진성 교수는 "SMA 치료제가 소아에서 효과를 보인 만큼 후발형, 성인 SMA 환자에서 효과가 있는지 당연히 의문을 가지게 되는 것"이라며 "이미 유럽은 선제적으로 적응증을 확장해 치료하고 있고 최근에는 후발형 SMA 환자에서 치료 효과가 있다는 논문이 나오고 있다"고 설명했다.

이어 박 교수는 "후발형 SMA환자들이 여전히 치료제 개발해도 불구하고 혜택을 보지 못하는 상황"이라며 "성인에게도 치료제의 효과가 있다면 임상 데이터를 기반으로 확장될 필요는 있어 보인다"고 강조했다.

끝으로 채 교수는 SMA 영역에서 여러 치료제가 등장한 것은 다른 희귀질환 치료제 개발에도 긍정적인 역할을 할 것으로 전망했다.

채 교수는 "SMA 치료제가 유전체 치료 시장의 첫 번째 문을 연 것으로 앞으로 희귀질환 치료제 개발의 초석 역할을 했다고 본다"며 "이후 많은 근육병 혹은 유전자 치료가 가능할 것으로 보이는 희귀질환 치료제 개발을 두고 제약회사에 주는 신호가 될 것"이라고 말했다.

그는 이어 "물꼬가 트였기 때문에 당연히 투자도 늘고 개발도 활발하게 진행 될 것"이라며 "서울대병원도 정부과제 등을 통해 그런 일들을 준비하고 있고 연구를 시작을 위한 노력을 진행 중이다"고 덧붙였다.