메디칼타임즈=최선 기자가톨릭대학교 가톨릭중앙의료원 기초의학사업추진단 인공지능뇌과학사업단 김태민 교수(교신저자, 인공지능뇌과학사업단장) 연구팀이 암 유전체 분석을 통해 암 환자의 돌연변이 상호작용을 규명하고, 이를 바탕으로 암 치료의 새로운 방향성을 제시하는 연구 결과를 발표했다. 이번 연구는 암 치료제의 효과를 예측하고 새로운 치료 전략을 마련하는 데 중요한 진전을 이뤄냈다.암유전체에서 발생하는 돌연변이는 임상 마커로서 암 진단과 치료에 중요한 역할을 한다. 암 조직의 차세대 시퀀싱(NGS, DNA와 RNA를 더욱 빠르게 서열 분석해 유전체학과 분자 생물학을 효과적으로 혁신하는 새로운 방법)을 통해 발견한 돌연변이 중 일부는 타겟 항암제의 표적으로 항암제 개발에 중요한 임상적 정보를 제공하며 암 환자 치료에 활용되고 있다.진화계수를 통해 발굴된 협력적-길항적 돌연변이가 타겟치료제의 효과에 영향을 미치는 기전 및 세포주 기반의 검증 모식도연구팀은 기능적으로 연관된 두 유전자(유전자 쌍) 사이의 돌연변이 상호작용을 규명하기 위해 대규모 암 환자 데이터를 바탕으로 진화적 분석 기법을 적용해, 두 유전자 간에 협력적(synergistic) 또는 길항적(antagonistic) 관계를 가진 두 유전자를 밝혀냈다.이러한 유전자 쌍의 관계는 표적 항암치료제의 감수성에도 영향을 미치며, , EGFR 및 BRAF 억제제의 효과를 방해하거나 강화할 수 있는 PRSS 및 CTCF 돌연변이도 새롭게 확인했다.특히, 길항적 관계에 있는 유전자 쌍은 합성 치사(synthetic lethality)와 연관이 있음을 규명했으며, 이는 특정 유전자 조합이 함께 존재할 경우 암세포가 죽는 현상을 설명한다. 연구팀은 세포주 데이터를 통해 TCF7L2-KRAS 유전자 쌍이 합성 치사 관계를 가지는 것을 새롭게 발견했다.김태민 교수는 "이번 연구는 암 유전체 내 돌연변이들이 독립적으로 작용하는 것이 아닌, 상호작용하면서 암 치료에 중요한 영향을 미칠 수 있음을 시사한다"면서, "이를 통해 암 유전체의 진화 연구와 표적 항암제의 치료 효과 예측에 중요한 단서를 제공할 수 있다"라고 말했다.이번 연구는 가톨릭대학교 가톨릭중앙의료원 기초의학사업추진단 인공지능뇌과학사업단의 지원을 받아 진행됐으며, 유전체 연구의 저명한 국제학술지인 <Genome Medicine> (IF=10.4)지에 게재됐다.

메디칼타임즈=황병우 기자그동안 치료옵션이 부족했던 EGFR 엑손 20 삽입 변이 비소세포폐암 영역에 치료 옵션이 속속 등장하면서 경쟁이 예고되고 있다.앞서 얀센의 리브리반트(성분명 아미반타맙)가 허가를 받은 상황에서 다케다의 엑스키비티(성분명 모보서티닙 숙신산염)가 출시되면서 치료옵션 확장이 기대되는 모습.특히, 엑스키비티는 반응지속기간과 유일한 경구 표적치료제라는 강점을 가지고 있는 만큼 다양한 치료옵션의 제공 측면에서 긍정적이라는 게 전문가의 평가다.한국다케다제약은 1일 EGFR 엑손 20 삽입 변이 비소세포폐암 표적치료제 엑스키비티 출시 간담회를 통해 의미와 역할을 논의했다.한국다케다제약은 1일 EGFR 엑손 20 삽입 변이 비소세포폐암 표적치료제 엑스키비티 출시 간담회를 통해 의미와 역할을 논의했다.EGFR Exon(이하 엑손) 20 삽입 변이는 최근 비소세포폐암 분야에서 새롭게 주목받고 있는 바이오마커다. 현재 처방이 가능한 항암제들은 EGFR 변이에서 흔히 발견되는 Exon19 결손 또는 Exon21 L858R 치환 변이에 적합하지만 EGFR Exon20은 여전히 사각지대였다.이날 발표를 맡은 삼성서울병원 혈액종양내과 안명주 교수는 "엑손20 변이가 있는 환자는 기존 EGFR 변이 환자보다 예후나 생존율이 훨씬 안 좋아 삶의 질도 떨어졌다"며 "엑손20 삽입 변이 치료제가 없었을 당시에는 기존 EGFR TKI 치료효과가 좋지 않아 미충족 수요가 존재했다"고 설명했다.엑스키비티는 EGFR 엑손20 삽입 돌연변이에 비가역적으로 결합해, 암세포의 에너지원인 ATP와의 결합을 차단하는 기전으로 암세포의 성장과 확산을 억제한다.이전에 백금기반 화학요법으로 치료받은 적이 있는 상피성장인자수용체(EGFR) 엑손 20 삽입 변이가 있는 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암(NSCLC) 성인 환자의 치료에 사용할 수 있도록 지난해 7월 식약처 허가를 받았다.허가는 이전에 백금기반 항암화학요법을 받은 EGFR 엑손20 삽입 변이 비소세포폐암 환자114명을 대상으로 진행된 1/2상 임상연구를 바탕으로 이뤄졌다.연구결과 엑스키비티 환자군에서 독립평가위원회(IRC)가 평가한 객관적반응률(ORR)은 28%, 연구자 평가 객관적반응률(ORR)은 35%로 나타났다. 또 전체생존기간 중앙값(mOS)은 24.0개월, 무진행생존기간 중앙값(mPFS)은 7.3개월이었다.특히 본 엑스키비티 임상연구에서 주목할 점은 반응지속기간이다. 엑스키비티의 반응지속기간 중앙값(mDOR)은 17.5개월로 높게 나타났다.엑스키비티 임상에 대해 발표한 서울대병원 혈액종양내과 김태민 교수는 "표적항암제의 효과를 확인할 때 중요하게 보는 지표 중 하나가 치료에 대한 반응지속기간이다"며 "반응지속기간이 길수록 항암제의 효과가 오래 간다는 것을 의미하는 만큼 환자 생존기간 연장 면에서 긍정적인 측면에 있다"고 말했다.안명주 교수 발표 모습.그렇다면 EGFR 엑손 20 삽입 변이 비소세포폐암 치료제 선택지가 2개로 늘어난 상황에서 전문가는 어떤 판단을 내릴까?현재 상황에서 임상결과를 기반으로 엑스키비티와 리브리반트 간 선택을 한정하기 어려운 만큼 여러 요소를 고려해야한다는 시각이다.김 교수는 "엑손20 삽입변이가 이색적이기 때문에 러닝커브가 계속 돼야한다고 생각하고 두 치료제의 반응 패턴이 차이를 봐야할 것으로 보인다"며 "이밖에 주사를 병원에 와서 맞아야한다는 점과 경구제이지만 자가면역질환 등으로 설사가 잇는 경우 등 부작용에 대해 환자와 논의를 해 결정해야할 것으로 생각한다"고 말했다.이어 안 교수는 "기존의 약보다 훨씬 반응이 좋지만 두 약제가 무엇이 더 좋은지 비교하기는 문제가 있을 것으로 본다"며 "두 약제의 기전이 다르기 때문에 어떤 약제를 선택할지는 데이터가 더 쌓여야 할 것"이라고 언급했다.이와 함께 안 교수는 향후 EGFR 엑손20 삽입 변이 비소세포폐암 표적치료제가 환자들에게 혜택을 주기 위해서는 진단의 허들을 넘기 위한 노력이 필요하다고 강조했다.기존에 진행하던 PCR 검사로는 다양한 엑손20 삽입 변이를 진단하는 데 한계가 있다는 것.더 세밀하게 변이를 찾을 수 있는 차세대 염기서열 분석(Next Generation Sequencing, 이하 NGS)이 있지만 엑손20 삽입변이가 상대적으로 적은 비중을 차지하는 만큼 비용적인 면을 고려했을 때 다른 EGFR 변이가 없는 경우 후순위에 활용되는 것이 현실이다.안 교수는 "비용효과면으로 볼 때 EGFR변이가 나오면 ALK, ROS1 등의 변이가 음성이 나오면 NGS 검사를 하게 된다"며 "하지만 새로운 치료제들이 향후 1차치료가 가능해지면 환자가 가장 졸을 약을 제일 먼저 써야 된다는 측면에서 빠른 검사가 이뤄져야 된다"고 말했다.그는 이어 "검사기간이나 비용적인 문제가 존재하지만 엑손20변이는 세부 변이가 60개 정도가 있어서 기존 PCR검사로는 한계가 있다"며 "엑손20 변이뿐만 아니라 희귀유전자 변이를 발견하기 위한 검사의 활용도를 높여야한다고 본다"고 덧붙였다. 

메디칼타임즈=이지현 기자 서울대병원(SNUH)은 지난 20일 MGH(하버드의대 부속병원, Massachusetts General Hospital)과 8번째 화상회의를 개최했다. 양 기관은 매년 2차례 화상회의를 통해 뇌종양 질환의 치료 증례 및 연구결과를 공유하고 있다. 특히 이번 회의에는 MGH 뇌종양센터장인 Batchelor 교수가 참석해, 양 기관의 연구결과 및 향후 협력방안에 대해 활발히 의견을 교환했다. 이날 서울대병원 혈액종양내과 김태민 교수는 '항암치료에 내성을 가지고 재발한 뇌임파종 치료'를, MGH 혈액종양내과 Dr. Mariella G. Filbin 교수는 '소아 악성 뇌종양의 단일세포 유전자분석'을 주제로 각각 발표했다. 하버드대학 부속병원은 미국 뉴스앤드월드리포트지의 미국 병원평가(2015~2016년)에서 메이오클리닉, 존스홉킨스병원 등을 제치고 1위에 오른 병원이다. 교육이나 자문을 받으려면 시간당 몇 천달러씩 비용을 지불해야하는 곳으로 유명하다. 서울대병원과 MGH는 2013년부터 매년 화상회의를 열어 연구, 진료 등에 협력하고 있다. 2014년부터는 연구에 집중, 작년 공동 연구팀이 전이성뇌종양 유전자 변이의 특징을 세계 최초로 밝히는 첫 성과를 거뒀다. Batchelor 교수는 "임상시험의 공유를 통해, 아직 정립되지 않은 암 내성 재발 뇌임파종의 치료 지침을 서울대병원과 함께 마련하고 싶다"고 말했다. 백선하 서울대병원 뇌종양센터장(신경외과)은 "서울대병원의 풍부한 임상 자료와 뇌종양뱅크를 활용해 MGH와의 뇌종양 기초연구에 박차를 가하겠다. 뇌종양 환자의 삶의 질 개선에도 더욱 힘쓰겠다"고 전했다.

메디칼타임즈=이지현 기자서울대병원 약물유해반응 관리센터가 내달 23일(화) 오후 1시 서울대학교병원 치과병원 대강당에서 '2014 항암제 유해반응 교육강좌'를 실시한다. 서울대암병원 약물유해반응감시단 출범 3주년을 맞아, 그동안 축적해 온 감시활동 경험과 지식을 공유하기 위해 마련된 이번 강좌에서는 ▲항암제 유해반응의 이해(이세훈 교수․종양내과) ▲항암제 유해반응에 대한 유전체학적 접근(김범석 교수․종양내과)에 대한 강좌가 마련된다. 이어 ▲항암제 black box warning(서성연 파트장․암진료조제파트) ▲항암제 유해반응 교육 및 상담(김희진 수간호사․간호본부 암간호과)에 이어 ▲임상시험 및 미반영 유해반응의 평가와 대처(이경훈 교수․종양내과) ▲최신 생물학적 제제에 의한 유해반응(김태민 교수․종양내과) ▲항암제에 의한 피부 및 부속기 유해반응(조성진 교수․피부과) ▲항암제 과민반응에 대한 탈감작요법(강혜련 교수․알레르기내과) 등 강좌가 열린다.

메디칼타임즈=이인복 기자국내 연구진이 대장암, 위암, 자궁내막암 및 난소암 등의 진단과 맞춤치료에 활용할 수 있는 새로운 유전 마커(표지자)를 개발해 학계의 주목을 받고 있다. 가톨릭대 의과대학 암진화연구센터 김태민 교수는 최근 미국 하버드의대 산하 생체의학정보센터 Peter J Park 교수와의 공동연구 논문을 발표했다. 김 교수는 차세대 시퀀싱 기술을 이용한 종양유전체 분석을 통해 대장암 및 자궁내막암에서 미세부수체불안정성(microsatellite instability)의 유전체 내 분포 특성과 이러한 돌연변이가 반복적으로 발생하는 유전자 마커(표지자)를 규명했다. 미세부수체불안정성은 대장암과 자궁내막암에서 흔하게 일어나는 돌연변이 형태지만 지금까지는 이러한 돌연변이 여부를 판별할 수 있는 유전 마커의 수가 많지 않아 맞춤치료에 활용하는 데 제한이 있었다. 하지만 김 교수는 차세대 시퀀싱 기술을 이용해 미세부수체불안정성을 전장유전체(Whole genome)규모에서 발굴할 수 있는 방법을 고안해 암 진단과 맞춤치료에 활용할 수 있는 기술로 확장시켰다. 800만 개에 이르는 유전체 미세부수체를 차세대 시퀀싱 기술을 이용해 환자별로 돌연변이 여부를 발견할 수 있는 생물전산학적 방법을 고안해낸 것이다. 또한 이를 전세계 최대 규모의 암연구 프로젝트인 TCGA(The Cancer Genome Atlas)에서 제공 받은 대장암 및 자궁내막암 환자 300명의 유전체데이터에 적용했으며 기존에 알려진 점돌연변이(Point Mutation)나 염색체의 구조이상 외에 암 발생의 원인이 될 수 있는 추가적인 돌연변이 형태도 규명했다. 이번 연구는 대장암과 자궁내막암뿐 아니라 미세부수체불안정성이 발생시키는 위암, 난소암 등의 유전체 분석에도 이용할 수 있어 암 맞춤치료를 위한 마커(표지자) 발굴에 중요한 단서를 제공할 것으로 기대된다. 김태민 교수는 " 미세부수체불안정성이라는 특이한 돌연변이를 암환자의 유전체 내에서 전수조사 규모로 발굴해낼 수 있는 방법을 세계 최초로 제시한 것"이라고 설명했다. 이어 그는 "이러한 돌연변이가 흔히 발생하는 유전자는 대장암과 자궁내막암에서 다르게 나타났다"며 "돌연변이의 종양 혹은 개인 특이성은 환자별 암 맞춤치료를 위한 마커 개발에 중요한 단서가 될 것"이라고 덧붙였따. 한편, 이번 연구결과는 그 학문적 성과를 인정받아 세계적인 학술지인 Cell(I.F. 31.957) 온라인판 11월 호에 게재됐다.