NOAC 시장에서 부동의 1위를 고수하는 자렐토가, 새로운 시장을 내다봤다.

최근 스텐트를 삽입한 비판막성 심방세동(NVAF) 환자를 타깃해, 자렐토(성분명 리바록사반)와 1~2개의 항혈소판제를 병용하는 항응고전략의 안전성과 효과가 빗장을 열었다.

여기서 리바록사반 기반 병용전략이 기존 표준 옵션인 '비타민K 길항제(VKA)+이중항혈소판요법(DAPT)' 대비 출혈 위험을 많게는 41%까지 줄인 것.

'경피적 관상동맥중재술(PCI)를 받은 심방세동 환자에서 출혈 사건의 예방'을 주제로 한 미국하버드의대 마이클 깁슨(C. Michael Gibson) 교수팀의 PIONEER AF-PCI 연구는 국제의학술지인 NEJM 12월 22일자 온라인판에 게재됐다.

이번 발표된 신규 경구용항응고제(NOAC) 리바록사반의 연구명은 '개척자'를 뜻하는 파이오니어(PIONEER).

1950년대 후반 미국이 달탐사를 주목적으로 쏘아올린 탐사기의 이름이기도 한 파이오니어 임상에서, 리바록사반의 적응증 확대 의지가 엿보이는 부분이다.

그동안 PCI로 스텐트를 삽입한 심방세동 환자에선 비타민K 길항제+DAPT 콤보 전략이 뇌졸중과 혈전증의 위험을 줄이는 것으로 알려졌지만, 그만큼 출혈 부담을 떠안아야 하는 상황이었다.

그런데 이번 임상을 통해 리바록사반 기반 항응고전략이 이들 환자에 뇌졸중 예방효과와 함께 출혈 안전성까지 검증되면서 기대를 모으고 있다.

해당 환자에서 "항혈소판 치료보다 항응고 치료의 효능과 출혈 위험도가 낮다"는 학계 공감대가 형성되기 때문으로 풀이된다.

스텐트 시술 NVAF, 리바록사반 기반 항응고전략 '뇌졸중 예방효과에 출혈 안전성'

PIONEER AF-PCI 연구에는 '스텐트 삽입술(PCI)'을 받은 비판막성 심방세동 환자 2124명이 등록됐다.

관전 포인트는 NVAF 환자에서 저용량(혹은 최저용량) 리바록사반 병용요법과 '비타민K 길항제+DAPT' 병용전략의 출혈 안전성을 따져봤다는 대목이다.

안전성 비교에 사용된 일차 평가변수는 임상적으로 의미있는 출혈사건의 발생 여부. 약물의 투여에 의한 출혈 사건은 '심근경색에서의 혈전용해(TIMI)'에 분류에 따라, 대출혈과 소출혈로 구분했다.

연구에 등록된 환자들은 3개 투약군으로 무작위 분류해, 저용향 리바록사반(15mg 1일 1회)에 P2Y12 억제제를 12개월간 투약한 환자군(▲그룹1), 최저용량 리바록사반(2.5mg 1일 2회)에 DAPT를 1개월, 6개월 또는 12개월간 투약한 환자군(▲그룹2), 표준치료법인 비타민K 길항제(용량조정 1일 1회)에 DAPT를 1개월, 6개월 또는 12개월 투약한 환자군(▲그룹3)으로 나누었다.

여기서 이중항혈소판요법, 즉 DAPT는 급성관상동맥증후군(ACS) 환자에서 심혈관 사망이나 심근경색, 뇌졸중 등의 주요심혈관사건을 예방하는 목적으로 아스피린(성분명 아세틸살리실산)과 클로피도그렐, 프라수그렐, 티카그렐러 등과 같은 P2Y12 억제제 계열의 약제를 병용하는 것을 의미한다.

비타민K 길항제+DAPT 대비 "출혈 위험 절반 가까이 감소"
결과는 어땠을까.

리바록사반을 기반으로 한 2개의 병용 투약군에서, 비타민K 길항제 투약군 대비 출혈률이 낮았다는 게 주목할 점이다.

출혈률과 관련 '그룹1' 16.8%, '그룹2' 18.0%, '그룹3'은 26.7%의 출혈률을 보여, 비타민K 길항제 병용 투약군 대비 리바록사반 기반 병용요법에서 출혈 안전성을 나타냈다.

특히 저용량 리바록사반에 P2Y12 억제제를 1년간 병용한 환자에선, 대조군인 비타민K 길항제+DAPT 병용군보다 '출혈 위험도'가 41% 줄었다.

또 최저용량 리바록사반+DAPT를 투약한 환자군에서도 대조군 대비 출혈 위험도가 37% 감소한 것이다.

이외 심혈관 사망과 심근경색, 뇌졸중의 발생에 있어서는 3개 투약군이 통계적으로 유의하지는 않았지만 비슷한 수준을 보였다.

연구팀은 "이번 PIONEER 연구 결과 저용량 및 최저용량 리바록사반을 P2Y12 억제제 혹은 DAPT와 병용한 환자에선, 비타민K 길항제와 DAPT 병용요법보다 출혈 위험이 의미있게 줄었다"고 밝혔다.

해당 연구는 글로벌 임상등록기관인 ClinicalTrials.gov에 연구번호 NCT01830543으로 등록됐다.

리바록사반, NVAF 환자 뇌졸중 예방효과 조명한 연구들 "어떤게 있나"

한편 이번 파이오니어 임상이 발표되기 세 달 전, NVAF 환자를 타깃해 리바록사반의 뇌졸중 예방효과를 저울질한 3건의 글로벌 임상이 집중 조명됐다.

캐나다 죽상동맥경화혈전연구센터 제프리 웨이츠(Jeffrey Weitz) 교수팀이 분석한 '뇌졸중 예방에 미충족 수요(unmet needs)를 조명한 리바록사반 연구'는 국제 학술지인 'Thrombosis and Haemostasis' 2016년 9월 28일자에 게재됐다.

해당 논문의 초록엔 이번 PIONEER AF-PCI 임상을 포함해, '네비게이트(NAVIGATE ESUS)'와 '갈릴레오(GALILEO)' 글로벌 무작위대조군임상(RCT) 결과가 스포트라이를 받았다.

NAVIGATE ESUS 연구는 색전성 뇌졸중(embolic stroke) 환자에서 아스피린과 리바록사반의 색전증 예방효과를 비교했으며, GALILEO 연구엔 대동맥판막치환술(TAVR)을 시행한 환자를 대상으로 '리바록사반 기반 항혈전치료' 전략과 '항혈소판제 기반 치료법'을 따져봤다.

주저자인 웨이츠 교수는 "심방세동 환자에서 항응고제는 아스피린이나 아스피린+클로피도그렐을 섞는 DAPT 요법에 비해 뇌졸중 발생 위험을 줄인다고 알려졌다"면서 "NVAF를 대상으로 이러한 효과를 밝힌 임상 데이터가 부족한 상황에서 이들 세 개의 글로벌 3상임상에선 리바록사반의 병용효과를 보여준다. 특히 뇌졸중 예방에 있어 광범위한 환자에 의학적 근거를 만들어 가고 있다"고 의견을 냈다.

학계관계자는 "NVAF 환자의 경우 출혈 고위험 부담이 늘상 따라다녀, 이들에 항응고제와 항혈소판제를 함께 처방할 때엔 무엇보다 조화를 고민해 봐야 한다"면서 "이러한 환자에서 RCT 연구를 통해 뇌졸중 예방의 추가적인 혜택을 따져본 리바록사반에 기대를 가질 수밖에 없는 이유"라고 전했다.

한편 우리나라에서는 2015년 7월 비판막성 심방세동 환자의 뇌졸중 및 전신색전증(SPAF)에 대한 NOAC의 급여확대가 이뤄졌다.

NVAF 환자수가 25만명을 넘어설 것으로 추산되는 가운데, NOAC 시장은 규모가 더 커질 것으로 전망된다.