두경부암 환자의 방사선 치료(Radiation therapy)에 의한 구강건조증(Xerostomia) 개선을 위해 필로카르핀(Pilocarpine) 제제를 적극적으로 투여하는 것이 효과적이라는 목소리가 커지고 있다.

구강건조증은 쇼그렌 증후군을 비롯해 빈혈, 당뇨, 영양소 결핍, 노화 등 전신적 원인과 다양한 약물 복용, 신경계 질환 등에 의해 발생할 수 있다. 특히 두경부암 환자의 방사선 치료 후에도 구강 건조증이 흔히 발생하는 것으로 알려져 있다.

구강건조증은 음식물 섭취와 대화가 어려워지는 것은 물론 소화장애와 치아에까지 심각한 영향을 주기 때문에 적극적인 치료가 필요한 증상이다.

그러나 전문가들에 따르면 아직까지 두경부암 환자의 방사선 치료 후 오는 구강건조증에 대해서는 적극적인 치료가 이뤄지지 않고 있다.

이런 가운데 지난달 25일과 26일 해운대그랜드호텔에서 열린 '살라겐 심포지엄'에 국내 이비인후과 석학들과 부산지역 이비인후과 전문의 등 약 50여명이 참석해 두경부암 환자의 방사선 치료에 의한 구강건조증에 필로카르핀 염산염 제제가 어떤 효과를 갖는지 심층적으로 논의했다.

"방사선 치료 후 파괴된 침샘 내 cell 재생 불가, 남아있는 cell을 지켜라"

이날 고려대학교병원 이비인후과 조재구 교수는 'Treatment of Xerostomia in H/N cancer pts, with radio therapy' 강의를 진행했다.

조재구 교수는 두경부암환자의 방사선 치료 후 오는 구강건조증의 관리와 관련해 여러 논문을 통해 적극적 치료의 필요성을 주장했다.

조재구 교수는 "구강건조증은 다들 외래에서 잘 경험했겠지만 두경부암 환자가 방사선 치료를 받고 오면 가장 흔하게 호소하는 증상"이라며 "초기에는 inflammatory reaction 때문에 생긴다고 돼 있고 나중에는 침샘(salivary glands)의 타액의 분비(salivation)에 관여하는 acinar cell이 파괴되고 섬유화(fibrosis)가 생기면서 구강건조증이 영구적으로 이어지게 된다"고 설명했다.

조 교수는 "침이 마르게 시작하면 치아도 다 상하기 때문에 방사선 치료 후 치아에 대해서도 고민하는 환자들이 많다"며 "이런 환자들 볼 때마다 의료진이 해줄 수 있는 게 많지 않다는 게 상당히 괴롭다"고 말했다.

조 교수에 따르면 초기 단계(early phase)에서는 acinar cells의 세포자멸(apoptosis) 때문에 구강건조증이 오게 되는데 특히 acinar cells의 막(membrane)에 데미지를 주기 때문에 acinar cells이 기능을 잃게 된다.

조 교수는 "Later phase에서는 침샘의 progenitor cell population이 방사선치료 때문에 sterilization이 일어난다고 보고 있다"며 "이렇게 침샘의 여러가지 셀들의 재생에 관여하는 progenitor cell population이 없어지기 때문에 퍼머넌트하게 재생이 되지 않고 기능을 잃어버린다고 이야기한다"고 강조했다.

그는 "방사선 치료를 받은 환자에게 약을 써도 큰 효과를 받을 수 없는 이유중의 하나가 이것"이라며 "그래서 남아있는 셀들을 어떻게 유지할 것인가가 초점이 되는 것 같다"고 덧붙였다.

"구강건조증 관리의 첫 번째는 환자 교육"

조재구 교수는 방사선 치료 후 구강건조증 관리는 기본적으로 환자에 대한 교육이 중요하다는 점을 분명히 했다.

그는 "근본적 원인(underlying cause)이 있으면 고치는게 좋은데 대개 여러 약을 먹는 환자가 많고 그런 약들을 어느 정도 조절해주면 제거할 수 있을 것 같다"며 "그리고 현재 침샘 내 기능이 남아있는 셀들을 자극해서 침(saliva)들이 조금 더 잘 나오게 하는 방법도 있다"고 말했다.

분비물(secretions)이 없을 때 인위적으로 투여하는 제제에 대한 효과도 조명했다.

조 교수는 "입안에 뿌리는 등 침을 대체할 수 있는 약들을 사용해주는 방법이 있고 이로 인해 생기는 치아 부식(dental caries)을 치과의사와 상담하게 함으로써 환자에게 치아를 보존하는 방법을 교육 받게 하는 등 컨트롤 하게 해주는 것이 중요하다"며 "이 밖에 감염을 관리하는 것도 중요하다"고 강조했다.

그는 "환자에게 물을 많이 마시게 해야 하고 침이 마르게 되면 입 안이 타는 듯한 통증을 많이 느끼게 되기 때문에 이럴 때는 아이스칩을 물고 있게 하는 것도 방법이 될 수 있다"며 "설탕 캔디나, 츄잉검 등 침을 직접적으로 자극해주는 자극제(stimulant)나 타액분비촉진제(sialagogue) 등을 사용할 수 있는데 이것도 사실은 기능이 어느 정도 남아 있을 때 효과가 있다"고 설명했다.

그는 "음식으로는 당근이나 샐러리가 침샘 기능을 조금 더 증가시켜준다는 연구도 있다"며 "허브, 조미료, 과일추출물 등 풍미가 강한 음식들도 침샘을 자극해서 침이 잘 나오게 도와주고 플루오린화나트륨 세정제 등 같이 가글할 수 있는 방법도 치아 유지에 도움이 될 수 있다"고 말했다.

이어 "그렇지만 이런 것들이 침샘 자체를 자극하는 것은 아니기 때문에 사용할 때만 증상의 호전을 느낄 수 있다"고 한계를 지목했다.

조재구 교수는 구강건조증 개선에 필로카르핀 염산염 제제가 효과적이라고 강조했다.

조 교수는 "제일 중요한 게 필로카르핀 염산염 제제로, 에자이에서 나오는 살라겐이라는 약의 성분"이라며 "parasympathomimetic alkaloid라고 해서 Parasympathetic nervous를 자극하는 약제이고 cholinergic receptors를 활성화해서 침을 나오게 한다"고 설명했다.

그는 "Parasympathomimetic alkaloid은 녹내장에 점안액으로도 사용되고 있다"며 "쇼그렌 증후군이나 방사선 치료를 받은 두경부암 환자에서 구강건조증을 조금 해결해 줄 수 있는 방법으로 많이 사용하고 있다"고 말했다.

조재구 교수는 논문을 통해 방사선 치료를 받은 두경부암 환자에서 구강건조증 개선에서 필로카르핀 염산염 제제의 효과를 조명했다.

그는 "1993년도에 NEJM에 실렸던 논문인데 지금도 많이 인용한다"며 "방사선 치료를 받은 후 두경부암환자에서 구강건조증이 생겼을 때 경구용 필로카르핀을 사용했던 논문으로, 믿을만한 근거가 된다"고 소개했다.

해당 임상시험은 39개 기관에서 두경부암으로 방사선 치료를 받은 지 4개월이 지난 207명의 환자를 모집했으며, 방사선 치료 후 구강건조증이 생긴 환자에서 필로카르핀의 효능을 확인했다.

조 교수는 "해당 연구에서는 침샘의 기능이 얼마나 좋아지는지, VAS 스코어는 얼마나 좋아지는지 등을 확인하려는 연구였다"며 "결과적으로 전체적인 구강건조증의 컨디션이나, 입과 혀의 편안함은 placebo군에 비해 필로카르핀군이 유의하게 좋아졌다"고 설명했다.

조 교수에 따르면 침샘을 자극하는 것을 주지 않고 입안의 침이 유지되는 것을 보는 연구에서는 visit 1, 2, 3 모두 어느 정도 유의하게 플라세보 군에서 증가하는 것을 보였지만 시간이 지나면서 비슷한 양상을 보였다.

그는 "진짜로 나오는 침의 양이 증가하는 것은 아니지만 있는 침이 적극적으로 나와주기 때문에 환자들의 증상이 더 나아지는 것이 아닌가 생각할 수 있다"며 "결국 stem cell이 다 파괴돼 없어지기 때문에 새로운 acinar cell의 재생에 도움을 주기보다는 남아있는 acinar cell의 기능을 더욱 강하게 자극하는 것 아닌가 생각된다"고 말했다.

"구강건조증 개선, 필로카르핀 지속적 투여가 중요"

환자들을 잘 설득해 필로카르핀을 지속적으로 투여하는 것이 증상 호전의 핵심이라는 점도 강조했다.

조재구 교수는 "(해당 논문에서)필로카르핀 투여군의 경우 12주까지 조금씩 증상이 좋아지는 것을 보였다. 그래서 보험에서도 12주까지 사용할 것을 권장하고 있다"며 "필로카르핀을 처방해보면 환자들이 초반에 굉장히 약쓰는 것 불편해하고 증상이 좋아지는 것 같지 않다고 이야기 하지만 그럴 때 적극적으로 권유해보면 시간이 지날수록 조금씩 증상이 좋아지는 것을 느낄 수 있다"고 말했다.

조 교수는 "약을 써보면 두통과 발한 등이 환자가 가장 많이 호소하는 증상이라고 생각한다"며 "두통은 처음 약을 쓰고 1~2주는 어느 정도 지속되는 것 같이 느껴지지만 시간이 지날수록 괜찮아진다고 말하는 환자들이 많다. 발한은 일부 환자들은 상당히 불편해하지만 충분히 일어날 수 있는 반응이라고 설명하면 참고 복용하는 경우가 많다"고 했다.

조재구 교수는 또 다른 논문을 통해 두경부암 환자의 방사선치료에 의한 구강건조증 개선을 위해 필로카르핀 염산염 제제를 장기적으로 투여하는 것이 효과적이라는 점도 강조했다.

그는 "1993년에 발표된 NEJM 논문이 방사선치료을 받고 4개월 후부터 약을 쓰기 시작한 것이라면 2005년에 나온 메타분석 논문은 방사선치료를 시작하면서 필로카르핀을 사용하면 구강건조증에 효과가 더 좋지 않을까 하는 생각에서 진행했던 여러 논문을 모아 분석한 것"이라고 소개했다.

해당 메타분석 논문은 방사선치료 직후와 5~6주 후, 3개월 후, 6개월 후를 팔로우업했다.

그는 "방사선치료 직후에는 필로카르핀군이 상당히 좋았다. 특히 6개월, 12개월 등 갈수록 필로카르핀군의 증상이 좋아지는 양상을 보였다"며 "필로칼르핀 제제를 장기적으로 쓰면 환자에게 쓰 도움이 된다는 좋은 데이터"라고 했다.

"두경부암 환자의 방사선치료에 의한 구강건조증 개선 위해 필로카르핀 적극적 처방 중요"

조재구 교수는 지금까지 두경부암 환자의 방사선치료에 의한 구강건조증에 칼로칼핀 제제 처방이 많이 이뤄지지 않은 이유에 대해 "어차피 해부학적으로나 기능적으로나 침샘이 다 망가진다는 것을 알고 있으니까 지금까지는 쓰는 게 크게 의미가 없다고 생각해 적극적으로 처방을 하지 않았던 것 같다"고 말했다.

그는 "그런데 최근 여러 스터디들을 통해 필로카르핀을 쓰는 게 낫다는 근거가 쌓이다보니 앞으로는 조금더 처방이 적극적으로 변하지 않을까 생각한다"고 내다봤다.

마지막으로 그는 "구강건조증의 환자의 삶의 질과도 밀접한 관련이 있는 질환"이라며 "일단 구강건조증이 생기면 입안이 마르는데 물을 자주 마시면서 어느 정도 참고 지낸다. 그런데 치아가 상하기 시작한다. 결국은 치아가 상하고 망가지고 뽑혀 결국 방사선치료가 끝나고 생존한 두경부암 환자들은 인플란트 해야 한다. 이런 점을 볼 때 환자의 삶의 질을 위해 적극적인 치료가 필요하다"고 강조했다.