당뇨병의 합병증으로 발생하는 '당뇨병성 황반부종(DME)'에 사용할 수 있는 혈관내피성장인자(VEGF) 억제제는 세 가지.

기존 두 개 치료제에서 신규 옵션인 아일리아(성분명 애플리버셉트)로 '스위칭(약물 전환)' 했을때 어떠한 효과를 기대할 수 있을까?

무엇보다 내성이 생긴 당뇨병성 황반부종 환자에서 부종이 지속될 경우엔 다른 유리체강내주사법(intravitreal injection)으로의 스위칭을 고민하게 된다.

최근 이러한 물음에 답이 될만한 연구 결과가 공개됐다.

초치료로 루센티스(성분명 라니비주맙) 혹은 아바스틴(성분명 베바시주맙)을 사용하던 환자에서 아일리아로 넘어간 사례를 분석한 것이다.

37명을 대상으로 한 소규모 연구였지만, 스위칭을 시행한 환자에서는 짧은 기간에 황반부종의 해부학적 개선을 보였다.

그런데 관찰 기간이 짧았던 만큼 시력의 개선이나 안압의 큰 변화까지는 확인할 수 없었다.

미국 토마스제퍼슨의대 Ehsan Rahimy 박사팀이 진행한 해당 연구 결과는 국제 학술지인 '미국안과학회지(American journal of ophthalmology)' 4월호에 게재됐다.

3개의 VEGF 억제제, 신규 옵션 스위칭 결과는?

선임연구원인 Jason Hsu 박사는 "이번 연구는 리얼월드 세팅에서 당뇨병성 황반 부종을 대상으로 신규 옵션인 애플리버셉트의 스위칭 효과를 알아봤다. 연구에 등록된 환자들은 이미 다른 VEGF 억제제로 치료받은 경험이 있었다"고 논문에 밝혔다.

결국 노인성 황반변성의 일종인 '습성 연령관련 황반변성(wAMD)' 환자에서 애플리버셉트로 스위칭을 했을 때 황반부종이 개선됐는데, 이러한 효과가 당뇨병성 황반부종이 지속되는 환자에서도 유효한지를 따져본 것이다.

현재 VEGF 억제제에는 라니비주맙, 베바시주맙, 애플리버셉트의 세 치료 옵션이 있다.

이들 모두는 유리체강내 주사제로 당뇨병성 황반부종 치료에 이용된다. 다만 베바시주맙은 해당 적응증으로는 승인을 받지 않은 항암제로, 나머지 두 약제보다 가격이 저렴해 오프라벨로 사용이 고려되는 상황이다.

이들 VEGF 억제제는, 망막 중심성 DME 가운데서도 시력 손실이 경증인 환자에서 시력 개선 효과가 비슷한 것으로 나타났다.

더욱이 비교적 가장 최근에 시장에 도입된 애플리버셉트는, 해당 환자 중 시력이 악화된 환자에서 초기부터 사용할 경우 효과가 앞선 것으로 확인됐다.

"치료 간격은 스위칭 전과 동일하게 유지"

이번 후향적 연구에는 2014년부터 2015년까지의 9개월간에 걸친 당뇨병성 황반부종 환자들의 전자의무기록 데이터가 이용됐다.

이들은 라니비주맙0.3mg 혹은 베바시주맙1.25mg을 사용하다가 애플리버셉트2.0mg으로 전환한 환자였다.

다만, 치료 경험이 없는 신규 애플리버셉트 투약 환자는 연구에서 제외시켰다.

관건은 애플리버셉트의 스위칭 시점. 검사시 지속적으로 삼출액이 관찰되거나, SD-OCT(spectral-domain optical coherence tomography) 영상진단에서 이상소견이 확인되면 치료제를 전환했다.

무엇보다 스위칭 이후에도, 라니비주맙이나 베바시주맙을 사용할 때와 동일한 치료 간격을 적용했다는 게 특징이다.

연구팀은 "실제 임상 현장에선 스위칭 이후 치료간격을 일정하게 유지하는 게 쉽지 않은 일"이라며 "황반부종이 해소된 환자의 경우 치료 간격을 늘릴 수 있기 때문"이라고 언급했다.

시력개선에 앞서 황반부종 완화…단기간 연구 '시간차' 가능성

연구팀은 "이번 결과 애플리버셉트로 스위칭한 환자에서 황반부종을 개선하는데 극적인 변화가 포착됐지만, 시력 개선에는 큰 변화가 없었다"며 "시력 개선을 확인하기 위해서는 장기간 추적관찰이 요구되지만, 이번 연구는 단기간 연구라는 데 한계가 있다"고 밝혔다.

이어 "주지할 점은, 애플리버셉트로 스위칭한 환자에서는 시력개선에 앞서 황반부종이 먼저 감소했을 가능성이 있다"며 "해부학적인 개선과 기능적인 개선까지의 일부 시간상 차이를 고려한다면 그럴만한 여지가 있다"고 설명했다.

해당 연구에선 평균 70세 이상 37명 50개의 눈에 13.7개의 항VEGF 제제가 주사됐다.

스위칭 후 평균 추적관찰 기간은 2.5개월로 스위칭 후 3회 이상 방문한 환자가 58%, 최소 4회 방문한 경우가 44%였다.

또 36명(72%)은 오직 라니비주맙을, 2명(4%)은 베바시주맙, 12명(24%)은 이 두 제제를 모두 접종받았다.

애플리버셉트 스위칭 후 4회 이상, 해부학적 개선 "유효"

결과에 의하면, 2차로 애플리버셉트를 주사한 경우 평균 시력의 유의한 개선효과는 없는 것으로 나타났다.

그런데 최소 4회 애플리버셉트를 주사한 22개의 눈에는 유의한 시력 개선이 확인됐다.

이와 관련 OCT를 이용해 중심 황반 두께를 측정한 결과 애플리버셉트 스위칭 후 3~4회 접종한 환자에서 이들 두께는 411µm에서 351µm로 얇아졌다.

이를테면, 환자의 56%는 당뇨병성 황반부종이 개선됐다. 여기엔 중심 황반 두께가 줄고 망막 두께 및 망막내 낭종, 망막하액이 감소한 게 포함된다.

더불어 안압에서도 차이가 났다.

애플리버셉트로 전환 후 두 번째 방문한 환자에서는 안압에 차이가 없었지만, 스위칭 후 4번째 병원에 방문한 환자에서는 안압이 1.5 mmHg가 감소한 것으로 확인됐다.

한편 연구팀은 "애플리버셉트 전환 후 장기간 추적관찰 연구를 시행할 예정"이라며 "중심 황반 두께 단독만으로는 시력의 개선을 예측하기 어려울 수 있기 때문에, 이외 다양한 대리표지자(surrogate marker)를 고려해 넣을 것"이라고 계획을 밝혔다.