급성관상동맥증후군(ACS) 환자 치료전략에 중심축을 담당하는 P2Y12억제제 계열 혈소판응집 억제제 '브릴린타(성분명 티카그렐러)'.
다른 항혈소판제제와의 차별점으로 '심혈관 사망 위험'을 줄인 PLATO 임상을 시작으로 실제 처방 현장에서의 리얼월드 데이터, 티카그렐러 장기간 연장요법의 유효성을 검증해본 PEGASUS-TIMI 54 결과까지.
심근경색 병력이 있는 해당 환자들을 대상으로 티카그렐러가 마련해 놓은 임상근거들은 하나같이, 학계가 주목하는 '메가 트라이얼(등록된 환자 규모가 큰 임상연구)'을 근거로 한다는 게 관건이다.
대규모 무작위대조군연구(RCT)인 PLATO 임상(90mg 용량)과 PEGASUS-TIMI 54(60mg 용량 주목), 실제 처방 분석 결과에선 심혈관 사망을 비롯해 심근경색 또는 뇌졸중 발생 위험을 유의하게 감소시키는 일관된 효과를 입증했다.
지난 1일 여수 엑스포컨벤션센터에서 열린 대한심혈관중재학회(KSIC) 제36차 하계대회에서도, 심혈관 중재 분야의 최신 이슈들 중 하나로 티카그렐러의 항혈소판요법 최신 근거들을 논의하는 자리가 마련됐다.
지금껏 공개된 티카그렐러 임상 결과를 정리하고 ACS 환자에서 장기적인 이중항혈소판요법(DAPT)의 필요성 및 PEGASUS-TIMI 54 임상의 하위분석 결과들을 실제 진료현장에 접목시킬 수 있는 방안들이 오간 것이다.
이날 좌장으로 참석한 가천의대 안태훈 교수(길병원)는 "PEGASUS-TIMI 54 임상이 발표된 이후, 티카그렐러60mg이 작년 식약처에 허가를 받고 아직 보험 급여를 받지 못한 것으로 알고 있다"면서 "지금은 티카그렐러 저용량이 국내 심근경색(MI) 환자에서 어떠한 역할을 할 수 있을지 논의를 해봐야 할 시점"이라고 밝혔다.
PLATO-→SWEDEHEART→PEGASUS-TIMI 티카그렐러 검증 '메가 트라이얼'
이날 발제자로 나선 송영빈 교수(삼성서울병원)는 '경피적 관상동맥중재술(PCI)을 받은 환자에서 항혈소판치료의 최신 트렌드'를 발표했다.
송 교수는 "국내 ACS 환자에서 클로피도그렐과 티카그렐러의 처방비율이 각각 45% 씩 차지하는 것으로 나타난다"면서 "이 가운데 P2Y12 억제제인 티카그렐러는 대규모 PLATO연구에서 나타난 임상적 혜택이 리얼월드 데이터상에서도 재확인되고 있으며, STEMI 환자에선 티카그렐러가 심근경색 병소 부위를 줄였다는 연구 결과 등 다양한 자료가 발표되고 있다"고 설명했다.
이어 "ACS 환자를 대상으로 한 의무적인 DAPT 사용기간에 대한 연구들이 내년께 발표될 것으로 기대하는 한편, 단기간 DAPT 사용 후 티카그렐러 단독요법을 이용하는 항혈소판치료 전략에 대한 대답도 조만간 공개될 것"으로 기대했다.
발표 자료에 의하면, ACS 환자에 처방되는 항혈소판제들의 시장점유를 비교했을 때 우리나라의 경우 ACS 환자에서 티카그렐러와 클로피도그렐의 시장점유는 47~48%로 비슷한 경향을 보였다. 특히 전 세계적으로는 호주와 영국, 스웨덴(75%)에서 티카그렐러의 처방비율이 앞서는 것으로 나타났다.
송 교수는 "국가 코호트 레지스트리가 비교적 잘 정립된 스웨덴의 경우, 티카그렐러가 사용되기 시작한 전후 2년 시점의 처방패턴을 분석했을 때 티카그렐러 처방 약 2개월 시점에서 처방점유율이 50% 수준, 2년이 지났을 때엔 75%의 마켓 쉐어를 보였다"고 말했다.
또 ACS 유형에 따른 티카그렐러의 처방률을 비교해 보면 'ST분절상승 심근경색증(STEMI)' 환자에서 67%로 가장 많았으며, 비ST분절상승 심근경색(NSTEMI) 환자에선 47%, 불안정협심증(UA)에선 23%의 처방을 기록했다.
이는 작년 4월 업데이트된 미국심장학회(ACC) 및 미국심장협회(AHA)의 DAPT 관련 가이드라인에서 PEGASUS-TIMI 54 임상 결과를 반영해 STEMI 병력이 있는 환자에 클로피도그렐보다 티카그렐러를 우선 권고한 것과도 결부된다.
이와 관련 최근 시행된 연구로 티카그렐러의 PLATO 임상 결과를, 실제 임상현장에서 혜택을 검증한 리얼월드 데이터 'SWEDEHEART' 레지스트리 분석 결과도 소개됐다.
2010년 1월 1일부터 2013년 12월31일까지 총 4년간에 걸쳐 PCI를 시행받은 ACS 환자를 대상으로 진행된 해당 분석 연구에는, 티카그렐러를 처방받은 1만1954명의 환자와 클로피도그렐을 처방받은 3만3119명을 비교했다. 그 결과, 주요 평가변수였던 사망과 심근경색 혹은 뇌졸중 발생의 위험비가 티카그렐러 투약군에서 15%가 감소하며 PLATO 연구와 유사한 경향을 보였다.
송 교수는 "실제 리얼월드 데이터 상에서도 모든 원인에 기인한 사망률을 두고 PLATO에서 보여진 임상적 혜택과 유사한 혜택(통계적으로 유의한)을 확인했다"고 말했다.
PCI를 시행한 STEMI 환자에서 심근경색을 경험한 110명 환자에 티카그렐러와 클로피도그렐을 투약하고 MRI를 이용해 심근경색 병소부위의 크기를 비교한 전향적 오픈라벨 연구 결과도 언급됐다.
티카그렐러 투약군에서 심근경색의 병소부위가 클로피도그렐 대비 의미있게 작았고 좌심실의 미세혈관 폐색(microvascular obstruction)에 있어서도 티카그렐러 투약군에서 클로피도그렐에 비해 적게 나타났다.
송 교수는 "여기서 심근경색의 크기를 줄였기 때문에 재관류 손상과 관련해 아데노신의 효과가 어느정도 있었을 것으로 저자들은 추정했다"고 설명했다.
한편 DAPT의 최적 사용기간을 두고 진행 중인 다양한 임상들도 선을 보였다.
송 교수는 "DAPT의 기간을 따져보는 연구는 전 세계에서 우리나라가 가장 활발히 진행하고 있다"면서 "이를 근거로 2014년 유럽의 심근경색 재관류술 가이드라인(ESC/EACTS)에선, 안정적인 허혈성 심장질환(stable IHD) 환자에서 EXCELLENT와 PRODIGY 임상을 근거로 약물용출스텐트(DES) 시술 환자에 DAPT 기간을 기존 12개월이 아닌 6개월도 가능하다는 쪽으로 변화가 있었는데 ACS 환자의 경우엔 여전히 최소 12개월 이상 DAPT를 유지하는 것을 권고하고 있다"고 강조했다.
이어 "최근 DAPT와 관련해 사용기간이 점점 짧아지는 연구들이 각광을 받고 있는데, 클로피도그렐 단독만 사용하더라도 아스피린의 주요효과 기전인 혈소판의 thromboxane A2 생성을 60%까지 줄인다는 실험실적 데이터가 나왔고, 최근에 항혈소판제제 중 보다 강력한 효과를 낼 것으로 기대하는 티카그렐러를 기본적으로 사용하게 되면 아스피린을 추가해서 부가적으로 얻는 혈소판응집 억제효과가 굉장히 작을 것으로 생각한다"고 덧붙였다.
실제 실험실 연구 및 건강한 환자군을 대상으로 했을 때에도, 티카그렐러를 기본적으로 사용하고 있으면 아스피린을 추가해도 부가적인 효과가 매우 작은 것으로 알려졌기 때문이다. 따라서 DAPT 전략에선 아스피린 병용을 뺀 'Aspirin dropping study' 들이 시행되고 있는데 MATCH, WOEST, PIONEER AF-PCI 임상 연구를 대표적 사례로 꼽았다.
송 교수는 티카그렐러와 관련한 Aspirin dropping study에 대해 "국내에서 진행되는 티카그렐러의 SMART-CHOICE 연구는 총 3000명을 대상으로 3개월간 DAPT를 유지한 후 단독요법과 그대로 DAPT를 진행한 환자군으로 분류했으며 환자등록을 다음 주 정도 끝마치고 내년 중순경 결과를 확인할 수 있을 것"으로 기대했다.
이어 고대의대 홍순준 교수(안암병원)는 '티카그렐러가 염증 및 혈관기능, 순환하는 혈관전구세포(endothelial progenitor cells)에 미치는 효과'를 발표했다.
홍 교수는 "프라수그렐과 비교하자면, 티카그렐러가 염증을 줄이고 IL-6와 TNF-알파를 낮춰주고 아디포넥틴(adiponectin)과 순환하는 혈관전구세포 수치를 증가시켜주면서 동맥혈관의 내피기능을 올리는데 일정부분 기여하지 않을까 생각한다"고 밝혔다.
이어 "티카그렐러와 프라수그렐 모두 강력한 항혈소판억제능을 가지고 있기 때문에 PCI를 받은 ACS 환자 등에서 유용하게 사용할 수 있는 옵션이지만, 두 약제가 가진 사망률에서의 혜택을 설명하기 위해서는 두 약제가 가진 차이를 살펴봐야 한다"며 "특히 티카그렐러가 가진 아데노신과 연관된 항염증효과를 비롯해 다양한 효과(pleiotrophic effect)가 많을 것으로 기대하는데, 이러한 효과가 실제 임상적 효과에 많은 영향을 주지 않을까 한다"고 의견을 냈다.
일단 티카그렐러는 티에노피리딘 계열의 항혈소판제와는 다르게 P2Y12 수용체에 가역적으로 결합하며, 약효의 발현을 위한 간 대사 과정이 필요하지 않기 때문에 약효의 발현이 더욱 빠르고, 억제효과가 강력한 것으로 알려졌다.
앞서 대규모 무작위대조군임상(RCT)인 PLATO 임상연구를 통해 클로피도그렐 대비 심혈관 사망, 심근경색, 뇌졸중 발생의 상대위험도를 16%, 심혈관 사망의 상대위험도를 21% 유의하게 감소시키는 효과를 입증하며 많은 관심을 불러일으켰던 것.
홍 교수는 "주목할 점은 티카그렐러가 심근경색만 줄여주는 것이 아닌 심혈관 사망의 상대위험도를 21% 낮추는 것으로 나타났는데, 이는 사망률을 감소시킬 수 있는 P2Y12 억제제라는 대목"이라고 강조했다. 반면 프라수그렐이 이러한 사망률 발생을 유의하게 줄이지 못한 것과는 비교가 된다는 얘기이다.
이와 관련 클로피도그렐과 프라수그렐, 티카그렐러는 화학적 구조와 결합작용에도 일부 차이를 보인다. 클로피도그렐과 프라수그렐은 화학적 구조가 굉장히 비슷하고 결합부위가 유사해서 비가역적으로 결합하지만, 이와 화학구조가 다른 티카그렐러는 ADP 수용체의 옆구리에 붙으면서 수용체의 구조적인 변화를 불러일으켜 ADP가 결합하는 것을 억제하는 방식이다.
때문에 최근 티카그렐러와 관련해, 표적을 벗어나서 의도치 않은 다른 부위에서도 효과가 나타나는 이른바 '오프 타깃(off target) 이벤트'에 대한 학계 논의도 진행되는 상황이다.
홍 교수는 "티카그렐러의 오프타깃 이벤트는 아데노신 농도로 설명이되는데, 아데노신 재흡수(reuptake)를 억제하는 것이 티카그렐러의 주된 효과 중 하나로 티카그렐러 투약시 혈장내 아데노신 농도가 클로피도그렐이나 대조군 대비 유의하게 증가된다는 데이터가 발표되고 있다"고 조언했다.
이러한 결과들 대부분은 보호적인 효과들을 보여주는 것으로 아데노신에 의해서 항염효과가 좋아질 수 있다는 것이다.
특히 티카그렐러는 세포의 아데노신 재흡수 억제를 통해 아데노신 농도를 증가시키는데, 여러 문헌적 결과들을 종합해보면 아데노신이 혈관이완을 유발하고 미세혈관의 기능부전을 호전시킬 수 있지 않을까 한다는 게 홍 교수의 의견이다.
홍 교수팀이 최근 진행한 연구 결과가 근거로 제시됐다. 당뇨병과 NSTEMI가 있는 스텐트 삽입 ACS 환자를 대상으로 티카그렐러와 프라수그렐을 헤드투헤드로 비교하는 임상을 시행한 것.
해당 고위험군에서 티카그렐러가 항염증작용과 혈관기능, 순환하는 혈관전구세포에 어떠한 영향을 미치는 지를 알아본 이유이다.
홍 교수는 "환자들은 티카그렐러와 프라수그렐을 무작위 투약하고 5주간 추적관찰한 뒤 티카그렐러를 먹던 환자에선 프라수그렐로, 프라수그렐에서 티카그렐러로 교차투여(cross work)를 진행하면서 10주동안 추적관찰을 진행했다"고 밝혔다. 다만 참여자들이 ACS에 당뇨병이 있으면서 스텐트를 넣은 환자들이었기 때문에 세척(워시아웃) 기간을 가질 수 없었다는 제한점이 있다고 전제했다.
주요 결과를 살펴보면, 티카그렐러 투약군과 스위칭군에서 혈장 아데노신 농도가 유의하게 증가했다. 또한 염증사이토카인과 관련 IL-6나 TNF-알파는 티카그렐러를 사용한 환자군(프라수그렐에서 티카그렐러로 스위칭 포함)에서 수치가 감소했다.
이러한 경향은 EPC 수치에서도 일관되게 확인됐는데 CD34KDR 양성이나 CD117, CD134 양성을 보인 EPC들은 티카그렐러를 처음부터 쓰거나 프라수그렐에서 티카그렐러로 스위칭한 환자군 모두에서 증가하는 양상을 보였다.
홍 교수는 "이는 결국 심근병색 병변의 크기에도 긍정적인 영향을 미치는 것으로 알려진 EPC 운동성(mobilization) 증가와 관련, 기존에 나와있던 데이터들과 같은 경향성을 보인 결과"라고 언급했다.
MI 재발 빈번 ACS 최적 관리전략? "티카그렐러60mg 용량 등장 이유 주목"
연세의대 김병극 교수(심장혈관병원)는 '급성기와 장기적 치료 관점에서 심혈관 사건의 발생을 줄이는 티카그렐러의 효과'를 소개했다.
김 교수는 "대규모 임상결과들을 종합해 봤을때 심근경색을 겪은 환자에선 PLATO에서 검증된 티카그렐러90mg 용량을 사용하다가, 여전히 위험률을 가진 환자들에선 1년 뒤 연장요법으로 티카그렐러60mg을 사용하는게 심근경색을 경험한 환자에 최적의 관리 전략이 아닐까 생각한다"고 의견을 냈다.
이 자리에서 무작위대조군연구(RCT) 상에서의 티카그렐러 임상 결과를 정리하고 ACS 환자에 있어 장기적인 DAPT가 필요한 이유 및 최신 PEGASUS-TIMI 54 임상의 하위분석 결과를 리얼월드에 어떻게 접목시킬 수 있을지에 대한 발표를 이어 나갔다.
김 교수는 "ACS 환자에선 다양한 P2Y12 억제제들이 사용되고 있지만 다른 약제에 비해 티카그렐러의 초기 약효 발현이나 혈소판응집 억제능이 가장 강하다는 것은 익히 잘 알려져 있는 사실"이라며 "새로운 항혈소판제제로 프라수그렐과 티카그렐러를 비교하게 되는데, 약제 사용의 금기와 접근성에 대한 분석 결과를 고려할 필요가 있다"고 설명했다.
프라수그렐이 가지고 있는 금기(75세 이상, 뇌졸중 병력, 60kg 미만 체중, 수술 병력, 출혈 고위험군, 섬유소용해 등)로 인해, 일차적인 PCI 환자에서 약물 접근성은 티카그렐러에 비해 좋지 않다는 결과가 나오고 있다는 것이다.
그렇다면 티카그렐러에서도 특정 연령대와 관련 주요 출혈사건의 발생률을 따져볼 필요가 있는 대목. 김 교수는 "티카그렐러와 클로피도그렐을 비교한 결과, 프라수그렐과는 다르게 65세 기준으로 조금씩 연령이 증가해도 출혈발생률을 올린다든지 클로피도그렐보다 비열등하다는 결과가 나타나지 않았다"며 "연령에 따른 출혈 우려도 많이 줄었다는 게 현재 나와있는 데이터"라고 밝혔다.
관건은 PLATO 임상에서 보여진 티카그렐러의 혜택이 리얼월드 결과인 SWEDEHEART 레지스트리에서도 똑같이 관찰되는가 하는 것이다. 김 교수는 "일각에서는 PLATO 연구가 RCT였고, 이 연구가 리얼월드에 똑같이 적용될 수 있을까에 의문을 제기했지만 대규모 리얼월드 분석에선 RCT와 거의 같은 양상을 보였다는 데 큰 의미가 있다"고 강조했다.
이어 1년 이후 즉, 장기간 DAPT 치료에 대한 근거에 대해서도 분명히 했다. APOLLO HELICON Sweden 분석에 따르면, MI가 한 번 왔던 환자들은 MI후 2년째되는 시점에서 심혈관 사망, MI 또는 뇌졸중을 다시 겪을 확률이 18.3%로 나타났다.
이와 유사한 연구인 APOLLO 4-country 분석연구에서도 유럽 4개국에서 MI후 3년 이내에 MI 혹은 뇌졸중 재발 비율을 살펴보면, 5명 중에 1명 꼴로 1년이 지나서 재발할 가능성을 보여줬다.
결국 환자에서 DAPT의 기간을 고려해 볼수 있는데, 사용기간엔 환자에 위험 요인을 잘 파악해야하고, 병변 부위에 대한 고려도 필요하다고 설명했다.
김 교수는 "최근에 나온 PEGASUS-TIMI 54 임상의 하위분석 결과들에선, 1년이 지난 뒤 티카그렐러를 어느 시점에 투약하는 것이 가장 좋은지를 따져봤는데 30일 미만, 1년이내, 1년 이상에서 끊었을때를 비교한 결과 30일 이내 중단했던 환자군에서 출혈 이벤트의 발생이 가장 높았다"고 밝혔다.
이어 "결과적으로 30일 이내에 티카그렐러를 사용했을 때 효과가 가장 좋았다"면서 "가급적이면 ACS에서 티카그렐러를 꾸준히 사용하는 것이 좋고, 중간에 위험률이 있는 경우 티카그렐러 유지요법을 선택하는게 이점이 있다는 것을 시사한다"고 말했다.
더불어 PEGASUS-TIMI 하위분석 연구에서 티카그렐러의 장기간 내약성을 살펴본 결과, 처음 약제를 썼을 때엔 약물 중단비율과 관련해 위약 대비 티카그렐러90mg이 내약성이 좋지 않고 60mg이 그 뒤를 이었지만 2년 및 3년째 분석에서는 세 치료군 모두에서 거의 차이가 없는 것으로 나타났다.
즉, 첫 해가 지난 다음에는 티카그렐러 60mg과 90mg 모두에서 내약성이 좋아진다는 것을 간접적으로 시사하는 결과라고 평가했다.
Q & A(질의응답)
#Q-최근 티카그렐러가 가진 다양한 임상효과(pleiotrophic effect)들이 언급되고 있는데, 순환하는 혈관전구세포가 증가하면 심근병색 병변의 크기에도 긍정적인 영향을 미친다는 데이터들이 발표된 바 있다.
이와 관련 홍 교수팀의 연구에 의하면 티카그렐러가 혈장내 아데노신의 농도를 올리고 혈관내피세포의 기능 및 순환하는 혈관전구세포에도 호의적인 영향을 주었던 것으로 나타났다. 그런데 이를 아데노신 수치 하나 만으로 설명할 수 있는지 궁금하다.
A(홍순준 교수)-아데노신만 가지고는 다양한 효과를 전부 설명하는데 한계가 있을 수 있다. 다만 이번 연구에서 주요 지표와 관련 혈장내 아데노신과 순환하는 EPC 수치, 염증반응에 차이가 난다는 것은 기존의 여러 문헌에서도 발표되고 있다.
이를 한데 묶어서 비교를 해본 것인데, 이러한 수치 변화들이 심근경색을 겪은 환자의 병변 크기에 어떠한 영향을 주는지 알아보는 연구가 다른 기관에서 현재 진행 중인 것으로 알고 있다. 이러한 환자들이 티카그렐러를 투약하면서 아데노신 수치가 어느 정도로 유지되고, 관상동맥의 수축에 어느 정도 효과가 있을지엔 개인적으로 혜택이 있을 것이란 추측을 하고 있으나 이번 연구에 데이터가 없기 때문에 확답을 내릴 수는 없고 추후 연구에서 확인을 해볼 부분이다.
Q-티카그렐러90mg 용량을 1년간 사용하는 환자가 실제로 많지는 않은 것 같다. 60mg 용량이 급여가 이루어 질 경우 어떤 환자군에게 주로 치료가 이루어 질 것으로 생각하는가?
A(김병극 교수)-PEGASUS-TIMI 임상의 하위분석 결과를 토대로 언급했지만, 첫 해에 약물 투약 중단율이 높았던 것이 시간이 지나면서 중단 비율이 낮아진다. 첫 1년 사이에서도 환자마다 차이가 있지만 치료시작 1~2개월 사이에 환자가 힘들어 하는 경우가 있다. 그럼에도 충분한 치료효과를 보인다면 1년을 지속해 나가는 것은 큰 문제가 없다는 생각이다.
개인적인 연구에서도 투약 중단율은 5% 미만으로 거의 투약 중단이 없는 것으로 나타난다. 가급적이면 끝까지 유지 시키려고 한다.
또 티카그렐러60mg 용량과 관련해선, 현재 공개된 데이터를 근거로 했을때 충분한 근거 아래 시도해 볼 수 있겠다고 생각한다.
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