해당 당뇨 환자에 'DPP-4 억제제'와 'SGLT-2 억제제'를 복합적으로 활용해 인슐린 투여를 지연시키는 방안이 움트기 시작했다.
특히 DPP-4 억제제에 처방 의존도가 높은 아시아 지역에서는, 추후 안전성 인식만 확립된다면 심혈관 혜택 및 신장보호 효과를 검증한 SGLT-2 옵션(엠파글리플로진 경우)에 "본격적인 DPP-4 억제제 대체 작업이 이뤄질 것"이란 관측도 제시된다.
메디칼타임즈는 최근 대한내분비학회에서 '엠파글리플로진'의 주요 임상 연구 발표차 방한한, 독일 뷔르츠부르크의대 크리스토프 바너 교수(신장내과 과장)를 만났다.
바너 교수는 "조기부터 적절한 치료제를 선택하고 체내 포도당을 배출시키는 약과, 체내 남아있는 포도당을 관리해주는 약물을 상호 보완하는 방식으로 사용하면 인슐린 사용 시점을 늦출 수 있을 것으로 생각한다"면서 "DPP-4 억제제는 저혈당이 발생하지 않아 처방이 쉽다는 장점으로 많은 처방이 이뤄지는데, 이러한 안전성 프로파일은 SGLT-2 억제제에서도 유사하게 나타난다"고 설명했다.
실제 요로감염과 같은 합병증은 유럽 대비 아시아 지역에서 더욱 잘 통제되는 것으로 알고 있다고 전했다.
그는 "한국 의료진과 대화해보면, DPP-4 억제제에 없는 심혈관계 혜택을 SGLT-2 억제제가 보유하고 있는 것은 긍정적으로 생각하지만 안전성 또한 고려해야 한다는 것이 주된 입장이었다"면서 "결국 추가 혜택이 있더라도 기존 약제 대비 안전성 입증 여부가 중요하다는 의미"라고 정리했다.
바너 교수는 "(글로벌 기준)2012년 론칭한 다파글리플로진, 2014년 출시한 엠파글리플로진은 지금껏 수백 만 건을 처방해왔는데, 주요한 이상반응이 보고되지 않았기 때문에 출발이 상당히 긍정적이다"며 "전반적인 안전성 프로파일을 살펴보았을 때, 메트포르민 처방 환자에게서처럼 SGLT-2 억제제 처방 환자에게서도 발열, 설사 등이 발생하면 1주 정도 기간을 두고 사용하면 별다른 문제가 발생하지 않는다"고 언급했다.
이어 "DPP-4 억제제가 당화혈색소(HbA1c) 감소만을 위해 주로 사용하는 약제이다 보니 장기적으로는 점차 의존도가 떨어질 것으로 추측할 수 있다"면서 "이러한 점을 고려해 안전성 측면에서 DPP-4 억제제만큼 신경 쓰지 않고 처방해도 되는 약이라는 인식이 확립된다면, 혈압 및 체중감소 등에 추가 혜택을 가진 SGLT-2 억제제가 본격적으로 DPP-4 억제제를 대체해나갈 수 있을 것"이라고 예상했다.
엠파글리플로진 심혈관 혜택, 계열효과로 묶을 수 있을까?
현재 SGLT-2 억제제 가운데, 엠파글리플로진(제품명 자디앙)만이 EMPA-REG OUTCOME 임상을 통해 '심혈관계 혜택'을 유일하게 입증받은 상황이다.
그런데 경쟁품목으로 꼽히는 다파글리플로진(제품명 포시가)가 리얼월드 데이터인 'CVD-REAL 2' 임상을 발표한데 이어, 무작위대조군연구(RCT)인 'DECLARE' 임상 발표를 앞두고 있어 이들간 계열효과(class effect)에도 적잖은 관심이 쏠리는 분위기다.
다파글리플로진이 DECLARE 임상을 통해 심혈관계 혜택을 입증한다면, 카나글리플로진(제품명 인보카나)이 CANVAS 연구에서 심혈관계 혜택을 입증하지 못했다 하더라도 SGLT-2 억제제의 심혈관 혜택 계열효과에는 쟁점이 따르기 때문이다.
바너 교수는 "대규모 리얼월드 연구라는 점에서 CVD-REAL 결과가 많은 관심을 받고 있지만, 명확한 근거를 제시할 수 있는 연구는 RCT 연구라는 점을 다시 한번 강조하고 싶다"고 운을 뗐다.
이어 "다파글리플로진의 CVD-REAL 연구는 관찰연구로, 임상적 근거 수준이 높은 RCT에 해당하지 않는다. RCT 연구는 명확한 근거와 인과관계를 제시하기 때문에 흔히 '골든 스탠다드(Golden Standard)' 연구로 여겨진다"며 "관찰연구의 데이터 또한 의미가 있지만, 연구 과정에서 여러 가지 교란변수가 작용하기 때문에 연구결과에 영향을 미칠 수 있다. 정확한 결과를 제시해줄 수 있는 것은 RCT 연구"라고 선을 그었다.
그는 "무엇보다 DECLARE 임상과 EMPA-REG OUTCOME 결과는 대상 환자군 자체가 다르다"면서 "DECLARE 연구에는 심혈관계 고위험군에 속하지 않는 환자들이 포함됐는데, 심혈관계 저위험군에서 SGLT-2 억제제의 심혈관계 혜택은 아직까지 확인되지 않은 상황"이라고 말했다.
그러면서 "만약 DECLARE 연구에서 심혈관계 사망률 감소 효과를 입증한다면, CANVAS 연구와 설계가 서로 다른 점을 감안하더라도 심혈관계 혜택을 SGLT-2 억제제의 계열효과로 볼 수도 있을 것 같다"고 의견을 전했다.
다만, 심혈관계 혜택을 SGLT-2 억제제 전체 계열효과로 간주하는데엔 다파글리플로진이 DECLARE 연구를 통해 "심혈관계 혜택을 매우 명확하게 입증한다는 것"을 전제로 했을 때 가능해진다는 판단이다.
하지만 여기서도 논쟁은 따른다.
계열간 급성신손상 및 하지절단 중증 부작용 차이 "신장보호 월등한 이유?"
중증 이상반응 보고 등과 관련, 서로 다른 안전성 지표를 보이고 있어 이들을 전체 계열효과로 한데 묶는데엔 어느정도 한계가 따른다는 의견도 나오는 이유다.
지금껏 보고된 안전성 프로파일을 보면 다파글리플로진은 급성신손상(AKI), 카나글리플로진은 하지절단(lower-limb amputation) 등에 안전성 위험이 경고되고 있다.
바너 교수는 "다파글리플로진의 급성신손상 위험의 경우 관찰연구를 통해 확인된 것으로 알고 있다. 관찰연구는 실제 진료현장의 데이터를 바탕으로 하기 때문에 연구 과정에서 약물 변경, 용량 조절 등의 변수로 급성신손상이 발생할 수도 있다"며 "이를 테면 고령 환자에게 나프록센과 같은 비스테로이드성 소염진통제를 함께 처방하는 경우 급성신손상이 발생할 수 있다"고 설명했다.
그런데, 엠파글리플로진에서는 중증 부작용 사례가 발견되지 않았다는 점을 명확히 했다.
그는 "엠파글리플로진의 중증 부작용 사례가 충분히 쌓이지 않고 있고, 뉴잉글랜드저널오브메디슨(NEJM)에 실린 RCT 연구에서도 엠파글리플로진이 급성신손상을 발생시키지 않는다는 매우 설득력 있는 데이터가 확인되기도 했다"고 강조했다.
그러면서 "엠파글리플로진은 문제가 되는 급성신손상 관련 안전성 데이터를 가지고 있고, 타 약제 대비 신장보호 효과가 월등히 뛰어나기 때문에 미국FDA의 급성신손상 안전성 서한에서도 제외된 것으로 풀이된다"고 언급했다.
중등도 신장애 동반 환자 처방 "엠파글리플로진 선택은 분명"
그는 신장내과 전문의로서 중등도 신장애가 동반된 신장애 환자에서 엠파글리플로진, 다파글리플로진 등의 SGLT-2 억제제가 가지는 처방 혜택을 설명했다.
현재 SGLT-2 억제제 중, 사구체여과율(eGFR)이 60(ml/min/1.73m2) 미만인 신장애 환자에 사용 가능한 옵션은 엠파글리플로진이 유일하다.
바너 교수는 "몇 년 전까지만 하더라도 SGLT-2 억제제가 사구체 여과율이 60 미만인 신장애 환자들에 효과적으로 작용할 것이라는 것은 상상할 수 없었다"며 "신장기능이 떨어지면 소변을 통해서 배출되는 포도당의 양 자체가 줄어들기 때문에 자연히 효과가 많이 떨어져 실질적인 치료 효과를 내지 못할 것으로 예상했기 때문"이라고 말했다.
그러면서 "엠파글리플로진을 시작으로 다파글리플로진의 DERIVE 연구에서 살펴본 결과, 정상인 대비 사구체여과율 수치가 저하되어 있더라도 치료에 필요한 삼투압 이뇨작용, 혈관 내 저류량 감소 효과, 혈압 정상화 등이 충분하게 나타났기 때문에 심혈관계 혜택 및 신장보호 효과를 얻을 수 있었다"고 밝혔다.
실제 EMPEROR와 DAPA-CKD 연구의 경우, 사구체여과율이 25 미만인 환자군을 대상으로 하고 있으며 EMPA-KIDNEY 연구는 사구체여과율 20~45 미만인 환자군과 eGFR이 45~90 미만이면서 뇨중 알부민/크레아티닌 비율(UACR)이 200mg/g 이상인 환자군을 대상으로 진행 중이다.
사구체여과율 수치가 보다 낮은 환자에서 효과를 확인하기 위한 연구들이 진행 중이라는 대목이다.
바너 교수는 "이미 멕시코를 포함한 몇몇 국가에서는 사구체여과율이 30 미만인 환자에게도 엠파글리플로진의 처방이 가능하다. 한국과 유럽은 이보다는 다소 보수적으로 사구체여과율이 45~60인 환자에게 처방하는 것으로 알고 있다"고 소개했다.
당뇨약 자디앙, 심부전약 적응증 확대 임상…'엔트레스토' 직접 경쟁 관측
바너 교수는 엠파글리플로진의 심혈관 혜택을 검증한 EMPA-REG OUTCOME 외에도 EMPEROR 임상(심부전 평가) 연구에도 참여하고 있다.
다음은 임상 관련, 바너 교수와의 일문 일답.
Q. EMPEROR 연구는 어떠한 연구이며, 기대되는 결과는 무엇인가?
-EMPEROR 연구는 두 개의 연구로 구성되어 있다. 심박출계수가 유지되고 있는 심부전 환자군(HFpEF)과 심박출계수가 감소되어 있는 환자군(HFrEF) 등 두 개 환자군으로 대상을 나누어 연구를 진행하고 있다.
심부전 환자 중, 허혈성 심근병증 환자들(심박출계수가 감소된 환자)을 위한 치료 옵션은 이미 개발돼 있는 상황이다. 반면, 심박출계수가 보존돼 이완기에 기능 장애가 발생할 수 있는 환자들의 경우엔 사용할 수 있는 치료 옵션이 없다.
그런데 EMPA-REG OUTCOME 연구 결과, 이완기 기능 장애가 발생할 수 있는 환자군을 포함한 모든 환자군에서 심혈관계 혜택이 확인됐다. 이는 매우 놀라운 결과로, 어쩌면 SGLT-2 억제제가 단순히 당뇨병 치료제가 아닌 심혈관계 문제를 가지고 있는 환자를 위한 새로운 치료옵션이 될 수 있지 않을까 생각한다.
EMPEROR 연구는 심장초음파(echocardiography)를 통해 심박출계수 40 이상인 환자(심박출계수가 유지되는 환자), 40 이하인 환자(심박출계수가 감소된 환자)로 환자군을 나누어 연구를 진행하고 있으며, 그 외에도 정확하게 환자군을 구분하기 위해 NT-proBNP라는 바이오마커를 함께 활용하고 있다. 두 환자군에 엠파글리플로진10mg을 복용토록해 심혈관계 사망률 감소 효과, 심부전으로 인한 입원율 감소 효과 등을 평가할 계획이다. 환자수는 각각 2800명, 3600명이다.
연구의 특징을 정리하자면, 당뇨병 여부와 상관없이 심부전 환자를 대상으로 진행한 연구라는 점, 신장 관련 수치를 2차 평가변수로 설계했다는 점, 두 연구의 2차 평가변수를 합산해 분석할 수 있도록 설계했다는 것이다.
미국FDA, 유럽의약품청(EMA) 등 규제기관과의 논의를 통해 심부전에 대한 적응증을 확보하는 방향으로 연구가 진행되고 있으며, 각기 다른 환자군을 대상으로 하는 두 개의 EMPEROR 임상과 EMPA-REG OUTCOME 연구 결과를 토대로 이완기 심부전 환자들을 대상으로 한 적응증을 얻고자 한다.
Q. EMPEROR 연구의 종료 시점은 언제인가?
-현재 환자 모집 중이며 2년 정도 진행될 예정이다. 2021년 종료를 예상하고 있다.
Q. 결과에 따라 엠파글리플로진이 '엔트레스토'와 직접 경쟁 약물이 될 수 있나?
-간단히 답변하자면, 일단 엔트레스토는 너무 고가의 약제다. 환자의 입장에서 가격을 무시할 수 없을 것이다. 엠파글리플로진 또한 편한 호흡, 심박출계수의 원활한 상승 등 상당히 고무적인 결과를 임상연구를 통해 보여주고 있다. 지금까지의 고무적인 결과가 최종적으로 도출된다면, 자디앙이 보다 저렴한 약제로 많이 활용될 수 있을 것 같다.
실무적인 측면에서 바라보자면, 엔트레스토는 약제 사용이 까다로운 편이다. 기존에 사용하던 안지오텐신 전환효소 억제제(ACE inhibitor)를 조절 및 대체하거나 환자에게 맞는 용량을 찾아가는 작업들이 필요하기 때문이다. 더불어 부작용으로 저혈압이 상대적으로 더 발생하고 있다. 환자 상태를 모니터링 하면서 처방 시 조절해야 하기 때문에 SGLT-2 억제제를 처방하는 것보다 어려움이 있다.
처방량에 있어서는 개원의들이 얼마나 쉽게 처방할 수 있는지가 관건인데 엔트레스토는 개원가에서 처방하기 까다롭고 복잡한 약물이다.
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