코오롱생명과학 인보사의 2액 성분에 대한 자체 유전학적 계통검사(STR)가 나오면서 사태가 미궁에 빠졌다.

코오롱 측은 STR 결과 형질전환세포(TC)가 비임상단계부터 상업화 제품에 이르기까지 '신장유래세포'였다고 주장한 반면 식품의약품안전처는 허가 신청 당시 제출한 자료의 검토 결과 2액 주성분은 '연골세포'라고 결론내렸다.

식약처는 인보사 허가 당시 제출 자료와 관련 "2액 주성분은 연골세포이며 신장세포로 판단할 수 있는 근거는 없다"고 밝혀 연골세포에서 이후 신장유래세포로 뒤바뀌었을 가능성에 무게가 실린다.

15일 코오롱생명과학은 자체 의뢰한 STR 시험 결과 "인보사케이주의 형질전환세포의 성분이 비임상단계부터 지금까지 신장유래세포(293세포)가 계속 사용돼 왔다"고 밝혔다.

코오롱생명과학은 미국 임상용 인보사에서 지금까지 알고 있던 연골유래세포가 아니라 신장유래세포가 사용됐다는 점을 확인, 국내 시판용에 STR 검사를 실시했지만 국내용 모두 신장유래세포가 검출됐다.

이번 STR 시험은 인보사케이주의 2액인 형질전환세포가 비임상단계부터 상업화 제품에까지 동일한 세포를 사용했는지 확인하는 시험으로 이는 인보사케이주의 형질전환세포가 개발 과정 중에 바뀌지 않았음을 확인했다는 것이 사측 입장.

문제는 STR 검사로는 코오롱생명과학의 판단과는 달리 실제 비임상단계부터 상업화 제품에까지 동일한 세포를 사용했는지 여부를 확인하기 어렵다는 데 있다.

STR 검사만으론 세포주 변이 가능성 단정 못해

친자 유무를 확인하는 데 사용되는 STR은 미국 임상용/국내 시판용 세포주의 유전학적 동일성을 판단하는 검사다.

세포를 생산하는 마스터 셀 뱅크가 연골유래세포에서 신장세포로 바뀌어 각각 미국, 국내용 워킹 셀 뱅크에 저장됐다고 해도, 미국용/국내용의 STR 검사로는 유전학적 계통이 동일하게 나온다. 즉 현재 시점에서 미국용/국내용 모두에서 신장유래세포가 나왔다는 것만으로는 비임상~시판까지 이르는 단계까지의 세포 변화없음을 증명하는 시험이 아니라는 것.

식약처는 최근 세포·유전자 치료제 분야 전문가 5명으로 구성된 전문가 위원회를 소집해 코오롱생명과학이 제출했던 자료를 재검토해 이같은 판단을 내렸다.

식약처 바이오의약품품질관리과 관계자는 "당시 코오롱생명과학이 제출한 자료는 2액의 주성분이 연골세포임을 보여주고 있다"며 "신장세포로 판단할 수 있는 근거는 없었다"고 못박았다.

전문가위원회가 2액 주성분을 연골세포로 판단한 근거는 2액 세포가 연골세포와 단백질 및 유전자발현 양상이 유사하고 2액 세포의 DNA 지문분석결과 연골세포의 DNA와 유사했다는 점이 작용했다.

또 2액에 연골세포의 표면단백질이 포함됐고, 2액을 투여한 동물에게서의 연골 재생 및 신장세포에만 있는 유전자가 검출돼지 않았다. 당시 연골세포-신장세포를 구분할 만한 기술이 미비해 신장유래세포로 혼동했다는 사측 주장을 정면으로 반박한 셈이다.

반면 코오롱생명과학 관계자는 "이번 STR 검사에서 미국 마스터 셀 뱅크까지 모두 조사했지만 신장세포만 검출됐다"며 "마스터 셀 뱅크가 변동이 없었기 때문에 초기 임상부터 신장세포가 사용된 것이 맞다"고 설명했다.

이어 "미국 FDA 임상 1상 승인 시점이 2006년 7월이고, 한국 임상 1상 승인 시점은 2006년 12월"이라며 "미국이나 한국 모두 같은 자료를 제출해 승인받았는데 마치 자료를 조작한 것처럼 분위기를 몰고 가선 안 된다"고 지적했다.

세포 변질 경위 과학적으로 설명해야

사측 해명에도 불구하고 식약처의 대응은 연골세포에서 신장세포로의 변질 가능성을 주목하고 있다. 사측 주장이 성립하려면 초기 세포 특성을 분석한 자료에서 신장세포로 판단할 근거가 나타나야 하지만 제출 당시 자료에서는 연골세포의 특성만 확인되기 때문이다.

식약처 관계자는 "허가 당시 코오롱생명과학이 제출한 자료는 연골세포로 판단돼 현재 시판중인 제품의 주성분이 신장세포로 바뀐 경위 및 이유 등에 대해 추가로 조사를 실시할 계획이다"며 "그 과정을 입증하는 과학적 근거 등 일체의 자료를 제출하도록 하겠다"고 덧붙였다.

식약처는 2액 주성분이 신장세포로 바뀐 경위와 그 과정을 입증하는 과학적 근거, 2액 주성분이 신장세포로 바뀌었으나 이를 연골세포라고 허가신청한 경위 등 2액 주성분의 제조·생산·확인과 관련된 일체의 자료를 확인한다는 계획.

식약처는 시판 중인 제품의 신장세포가 최초 세포에서 유래했는지 직접 미국 티슈진사를 찾아 STR 검사로 확인한다. 최초 세포중 신장세포에만 있는 유전자 특성도 검출해 변이 가능성을 분석한다.

만약 코오롱생명과학 측이 비임상~시판까지 신장세포로 임상을 진행했다는 근거를 제대로 제시할 수 없다면, 허가에 근거가 된 임상 자료의 신뢰성도 담보할 수 없게 된다. 이런 경우 품목 허가 취소가 불가피하다.

신장세포 사용으로 인보사에 대한 유효성·안전성 논란도 불붙을 조짐이다. 2액 형질전환세포는 연골세포의 증식을 촉진하는 성장인자(TGF-β1)의 발현을 돕는데, 연골세포가 아닌 신장세포가 사용됐을 경우 성장인자의 함유량에 차이가 발생할 수 있다.

식약처는 "시판 중인 2액 세포에 연골성장 인자가 존재하는지 확인하겠다"며 "2액 세포에 방사선 조사 후 세포의 증식력(종양원성) 등이 제거되는지도 확인하겠다"고 덧붙였다.