이달 6일 국내 제약사 파마킹이 중증 지방간에서의 간 지방량 감소를 적응증으로 하는 PMK-N01GI1(성분명 올티프라즈) 임상 3상을 승인받으면서 주목받고 있다.

국내 기업 10여곳을 비롯해 글로벌 제약사까지 NASH(비알콜성지방간염) 치료제 개발을 선언한 업체는 총 80여 곳. 전세계적으로 NASH 치료제 시장은 연간 40조원의 '블루오션'으로 주목받지만 이는 그만큼 치료제 개발이 어렵다는 방증이기도 하다.

노바티스, 길리어드 등 빅파마까지 NASH 치료제 임상에서 쓴 맛을 보면서 자금에서 열세인 국내 제약사의 성공 가능성에도 의문부호가 따라붙는다. 반면 파마킹은 기존 치료제들과는 '다른 기전'을 내세워 난관을 극복하겠다고 자신감을 내비치고 있다. 양민구 개발본부장(상무이사)를 만나 올티프라즈의 기전 및 2상에서의 임상 결과, 3상 진행 방향을 정리했다.

▲올티프라즈 개발 상황은?

연구 개발한지 벌써 9년차다. 1상은 CJ헬스케어에서 진행했고, 2a/b상부터 파마킹이 개발을 진행했다. 2a/b 환자는 각각 80명, 237명이다. 3상은 144명을 계획하고 있다. 2상에서는 안전성 및 유효성을 확인했다. 장기 발암성을 확인하기 위해 26개월 기간동안 설치류에 투여하는 임상을 영국 회사에서 진행했는데 발암성이 없다고 확인됐다.

유효성 판단 기준은 간 지방량을 확인하는 MRS(스코피) 기준으로 지방량 20% 감소를 설정했다. 24주 시점에서 MRS 변화량은 올티프라즈 고용량군이 13.31, 저용량군이 7.65, 위약이 3.2 감소로 유효성을 확인했다. 올티프라즈가 간 지방량 감소에서 통계적으로 유의한 감소를 나타낸 것이다.

▲NASH 치료제는 신약 개발의 무덤으로 표현될 정도다

지금까지 학설은 지방간이 오래 경과하면 지방간염이 되고 섬유화 조직을 거쳐 간경변 이행, 이후 간암으로 가는 것이었다. 실제로 2~3년 전까지 임상 의사들도 지방간에 운동 처방이나 생활습관 교정이 필요하지 무슨 약제가 필요하냐는 입장이었는데 새로운 학설이 나오면서 분위기가 바뀌었다.

CELL지에 지방간증이 중증 간섬유화나 간경변증을 거치지 않고 바로 간세포암으로 이행하는 메커니즘이 보고 됐다. 글로벌 회사들은 지방간염 치료제 개발에 집중하고 있는데 파마킹은 중증지방 초기부터 이행 단계를 막아 NASH를 아예 차단시키는 기전이다. NASH 치료제들이 지방간염에 집중하고 있다면 우리는 중증 지방간 환자들의 간 지방 함량을 낮춰 그 이후 단계로의 병증 악화를 억제한다.

▲올티프라즈의 기전이 기존 NASH 치료제와 다르다는 뜻인가

비만이 수반하는 지방간증은 두개의 회로를 통해 심각한 병증을 일으킨다. 첫째 지방간증은 그 자체로 간세포암을 유발할 수 있으며, 이 과정에는 stat3 전사인자 활성화가 매개된다. 둘째 지방간증은 간염, 섬유화, 간경변증을 일으키는데 이 과정에는 별도로 stat-1 전사인자 활성화가 매개된다.

이 같은 발견은 최근 증가하고 있는 대사질환으로 지방간질환의 심각성을 기전적으로 조명한 것으로 중증 간섬유화나 간경변증 없이도 지방간증 자체만으로 간세포암이 발생할 수 있는 원리를 밝혔다. 즉 비만, 당뇨병 환자 또는 어린이 비만과 지방간증을 소홀히 다뤄서는 안된다는 의미를 가진다. 파마킹도 여기에 집중했다.

올티프라즈는 중증 지방간 환자들의 지방함량을 억제해 이로 인한 지방간증의 간염으로의 진행 및 심혈관계 질환 위험도를 경감시키는 기전을 갖고 있다. 쉽게 말해 A→B→C 단계를 거쳐 간상피세포암이 발병하는데 NASH 치료제는 B 단계의 치료에 집중하는 것이고 올티프라즈는 아예 A부터 손을 쓰는 것이다.

또 NASH 치료제는 FXR(파네소이드X수용체) 억제제 기전이지만 우리는 AMPK 효소 활성화 기전으로 다르다. AMPK 효소를 활성화하면 간세포 안에서 에너지를 생산하는 미토콘드리아의 대사 활성이 촉진돼 세포가 부활한다. 다른 후보물질, 기전과는 차별화 돼 있다.

▲3상 임상 설계 방향은?

3상은 18개 병원에서 임상 144명 계획하고 있다. 서울대병원, 보라매병원, 신촌/강남/원 세브란스병원, 중앙대병원, 인제대 일산백병원 등 국내 유수의 대학병원에서 임상 계획을 수립했다.

2상과 마찬가지로 MRS 장비를 통해 간을 찍어 변병 상태의 경과를 확인할 생각이다. MRS는 주파수를 이용해 특정 물질의 비중을 찾아내는 기법이다. 혈액 생화학적 분석은 물론 국제적으로 공인된 첨단 고도의 정밀 의료장비를 공통적으로 활용해 데이터의 표준화와 신뢰성을 확보할 생각이다.

임상 3상 이후 퍼스트 인 클래스 약물로 2022년 출시를 목표로 한다. 3상에는 100억원 대 이상을 예산으로 잡고 있다. 4상 연구를 추가로 진행해 환자 적응증 분야를 넓히겠다. 글로벌화를 위해 외국 업체와의 국제 공동 임상 연구와 개발 연구도 진행할 생각이다.

세계적으로 다양한 후보약물이 임상 단계에서 경쟁하고 있으나 올티프라즈는 다른 약물과 기전 차별화를 통해 개발 가능성을 높이고 있다. 정부의 지원이 있다면 큰 도움이 될 것 같다. 회사가 전사적인 차원에서 매달리는 건 신약 개발이 대표의 일생의 목표인 까닭도 있다. 믿고 기대해달라.