SGLT-2 억제제(SGLT-2i)와 GLP-1 제제와 같은 신규 당뇨병약제가 처방 옵션으로 추가되면서 기존 약제와의 최적 조합을 찾기 위한 전략적 모색이 시도되고 있다.

전문가들은 계열, 기전에 따라 고유의 효과 및 이상반응이 상존하기 때문에 SGLT-2i+DPP-4i 혹은 SGLT-2i+TZD(티아졸리딘디온) 등을 약제간 시너지를 내면서도, 단점은 서로 보완할 수 있는 조합으로 판단했다.

14일 대한당뇨병학회는 경주 하이코에서 춘계학술대회를 개최하고 최근 부상한 당뇨병약제들과 기존 약제들과의 시너지 조합을 확인하는 시간을 마련했다. 메인 심포지엄은 학술적 의미에서의 최적 조합 모색으로 보험 가능 여부와는 별개로 진행됐다.

당뇨병의 효과적인 치료를 위해 적절한 병합 요법의 선택이 요구된다. 약제간 조합은 효과면에서 시너지는 물론 단일제가 가진 고유의 단점을 보완할 수 있지만 수십년간 복용해야 한다는 점에서 비용부담 측면도 고려해야 하는 등 정답을 도출하기에 많은 변수들이 있다는 것.

첫번째 주제인 SGLT-2i에 병용할 가장 이상적인 약제에 대한 해답으로 서성환 동아의대 내과 교수는 DPP-4i를 제시했다.

▲SGLT-2i와 시너지 낼 약제는? DPP-4i VS TZD

서 교수는 "SGLT-2i는 인슐린과 다른 기전을 사용하고 공복·식후 혈당 조절은 물론 혈당과 체중, 혈압까지 떨어뜨린다"며 "당뇨 케어의 3대 축이 혈당, 혈압, 콜레스테롤이었는데 SGLT-2i의 등장 이후 심혈관 보호 혜택을 추가, 4대 축이 돼야 한다는 말이 나올 정도로 치료의 패러다임을 바꿨다"고 말했다.

그는 "SGLT-2i와 최적 조합으로 DPP-4i를 제시하고 싶다"며 "DPP-4i는 베타셀과 알파셀에 같이 작용을 해서 공복 혈당뿐만 아니라 식후 혈당을 개선시켜줄 뿐만 아니라 인슐린 저항성이나 염증 완화 등의 기전이 밝혀졌다"고 강조했다.

당뇨병에 있어서 증세는 결국은 인슐린 분비능이 떨어진 것이 주된 원인으로 SGLT-2i가 가진 혜택만으로는 인슐린 분비 기능을 담당하는 베타셀 회복을 기대하기 어렵다. 베타셀 기능 회복을 가진 DPP-4i를 추가시켜 단점을 상쇄시키는 처방 전략이 필요하다는 게 서 교수의 판단.

서 교수는 "당뇨병에 있어서 베타셀에 대한 치료가 반드시 필요하다"며 "in vitro 실험을 통해 DPP-4i 계열 테넬리글립틴이 고농도 포도당 조건에서 췌장 베타 세포의 항산화 방어 시스템을 향상시켜 베타세포 보호에 기여할 수 있다는 것이 밝혀진 바 있다"고 설명했다.

그는 "DPP-4i는 베타셀 자체의 인슐린 분비를 늘려주는 능력면에 있어서 TZD나 알파 글루코시다제보다 우월한 효과를 가지고 인슐린 저항성에서도 SGLT-2i에 비해 장점을 있다"며 "메트포르민이나 GLP-1 제제 대비 효과가 좀 약하다고 할 수 있겠지만 다른 경구 약재들에 비해서는 충분한 장점이 있다"고 덧붙였다.

특히 아시아인에서 당화혈색소 감소 효과가 더 커진다는 점도 DPP-4i의 장점으로 꼽힌다. SGLT-2i로 혈당 조절이 쉽지 않은 환자에는 DPP-4i만한 추가 옵션이 없다는 것.

서성환 교수는 "서구인을 대상으로 한 DPP-4i 연구에선 보통 0.7% 당화혈색소 감소가 보고되지만 아시아인에서는 1% 이상을 기록한다"며 "따라서 혈당이 8~9 이상으로 높은 사람들한테서는 DPP-4i 추가 효과가 크다"고 말했다.

그는 "CGM을 이용한 연구들이 축적되고 있는데 그중 DPP-4i는 위약 대비 혈당 스파이크 레벨을 현저하게 감소시켜 주는 안전성이 있다"며 "실제로 처방 이후 의료진이 잊어버릴 정도로 부작용이 적어 안전하게 처방할 수 있다는 것이 강점"이라고 제시했다.

그는 "SGLT-2i+DPP4i 조합은 심혈관과 신장에 대한 안전성을 확보해 만성신질환자도 편하게 사용할 수 있다"며 "두 약제 모두 당화혈색소 감소에 효과적이지만 저혈당 걱정을 덜 수 있다는 점에서 이 두 약제는 무척이나 이상적인 조합"이라고 덧붙였다.

이은정 성균관의대 내과 교수는 SGLT-2i에 TZD를 추가하는 것이 보다 이상적이라고 봤다. SGLT-2i의 체중 감소 효과가 TZD의 체중 증가를 상쇄할 뿐 아니라 TZD만의 강력한 혈당 감소 및 지속 효과를 고려할 때 두 조합이 보다 적절하는 것이다.

이 교수는 "TZD는 인슐린 저항성을 유발하는 작용 기전을 역전시켜서 잉여 에너지가 지방조직(아디포스 티슈)에 저장이 되도록 역할을 한다"며 "체내 유리지방산 수치를 낮춰 인슐린 민감도 개선 효과를 가진다"고 밝혔다.

1만 5천 여명의 환자들이 포함된 40개의 메타분석 연구는 약제별 혈당 강하 효과 1순위로 TZD를 꼽았다. TZD를 세번째 약제로 투약했어도 0.94%만큼 당화혈색소가 감소했다. SGLT-2i도 경구형 약제 중 두번째 혈당 강하 효과를 보인 만큼 두 약제의 조합은 시너지를 내기에 충분하다는 게 이 교수의 판단.

실제로 앞서 진행된 총 4건의 SGLT-2i와의 병용 효과를 살핀 연구에서 비슷한 결과가 관찰됐다.

이 교수는 "첫번째 연구 피오글리타존 30mg에 다파글리플로진 5/10mg을 추가했을 때 각각 0.41%, 0.67% 당화혈색소 감소를 확인했다"며 "두번째 연구 피오글리타존+메트포르민에 엠파글리플로진 10/25mg을 추가했을 때 각각 0.62%, 0.72% 추가 감소하는 등 비슷한 연구 결과가 지속됐다"고 말했다.

이어 "TZD를 처방하면 체중이 늘고 또 지방 매스가 증가를 하지만 유리지방산 농도가 혈중에서 낮아져 피하지방은 증가하지만 내장지방은 감소한다"며 "인슐린 민감도 개선 효과 외에 세포 아일렛 보호 효과가 커서 동물 모델에서 아일렛 보호 효과가 관찰된 것처럼 국내에서 시급히 보험적용으로 혜택 환자가 늘었으면 한다"고 덧붙였다.

▲인슐린과 최적 궁합 약제는? GLP-1 제제 VS SGLT-2i

심포지엄 2부는 인슐린에 추가할 이상적인 약제를 집중 확인했다.

임수 서울의대 교수는 "인슐린 치료로는 혈당 조절이 어려울 수 있고 저혈당 위험이 항상 도사리고 있고 체중까지 늘어난다"며 "이번 발표의 모토가 인슐린 치료가 부족할 땐 GLP-1 제제를 추가하자는 것"이라고 강조했다.

그는 "인슐린 용량을 마음대로 못 올리는 경우가 있고 또 인슐린을 하루 두세 번 또는 네 번까지 맞아야 되는 개인 환자별 복잡한 문제가 있기 때문에 이러한 단점들을 우리가 이제 한 번쯤은 생각을 해봐야 한다"며 "GLP-1 제제의 당위성은 미국당뇨병학회(ADA)가 혈당이 높을 때 인슐린보다 GLP-1을 먼저 추천한 것만 봐도 알 수 있다"고 말했다.

실제로 ADA 지침은 혈당 조절이 안되면 GLP-1을 인슐린 보다 먼저 쓰라고 제시한 바 있다. 혈당 조절에서 100년 인슐린보다 GLP-1 제제에 우선순위를 부여했다는 뜻.

임수 교수는 "GLP-1은 심혈관 질환 쪽에서 동맥경화에 대한 직접적인 보호 효과, 심장 기능 개선 등의 증거가 있다"며 "혈당 관리 강화, 인슐린 저항성 개선, 내장지방 감소를 통해 지질 프로파일이 좋아진다"고 밝혔다.

그는 "각종 당뇨병 약제의 안전성을 비교 입증한 연구에서 우월성을 보여준 클래스는 GLP-1 제제와 SGLT-2i밖에 없다"며 "연구는 SGLT-2i는 심부전이나 신장에 좋은 효과가 있다고 언급했지만 진정한 의미의 동맥경화성 심혈관 질환 쪽에선 GLP-1의 손을 들어줬다"고 강조했다.

그는 "GLP-1 제제를 위약과 비교한 4개의 연구에서 누가 봐도 GLP-1 제제 쪽이 당화혈색소 감소에 큰 효과가 있었고 체중 감소 효과 또한 컸다"며 "(bolus) 인슐린은 저혈당의 위험이 크지만 GLP-1 제제는 혈당이 높을 때 더 잘 작용하고 혈당이 떨어지면 작용이 떨어져 저혈당 위험 보호 효과가 크다"고 인슐린+GLP-1 조합을 최적 답안지로 제시했다.

김신곤 고려의대 내과 교수는 인슐린과 SGLT-2i 조합에 손을 들어줬다. 병용 시 GLP-1와 SGLT-2i는 혈당 조절 효과는 엇비슷한 반면 저혈당 위험 감소 및 낮은 약제비의 부수적인 혜택은 SGLT-2i만이 제공할 수 있다는 것이다.

김 교수는 "2021년 발표된 연구는 인슐린 단독 투약을 인슐린+GLP-1 혹은 인슐린+SGLT-2i로 스위칭 6개월 후 효과를 살폈다"며 "인슐린+GLP-1의 A1C 수치 감소는 0.6±0.8%, 인슐린+SGLT-2i는 0.7±0.9%로 대동소이한 반면 총 인슐린 투약 용량은 인슐린 단독군이 62유닛/일, GLP-1 추가군이 27유닛/일, SGLT-2i 추가군이 21유닛/일로 나타났다"고 말했다.

그는 "당화혈색소의 7.5% 이하를 달성한 비율은 인슐린 단독 투약군이 34%, GLP-1 추가군이 28%, SGLT-2i 추가군은 27%로 비슷하다"며 "하지만 저혈당 발생은 인슐린 단독 투약군이 17.8%, GLP-1 추가군이 7.8%, SGLT-2i 추가군이 5.9%로 SGLT-2i가 보다 안전했다"고 강조했다.

특히 수십년을 복용해야 하는 당뇨병 약제 특성상 약제비는 무시하기 어려운 요소다. 김 교수는 16배에 달하는 SGLT-2i의 처방량을 들어 GLP-1 대비 SGLT-2i가 실제 임상현장에서 '선택받은 약제'라는 점을 재차 부각시켰다.

김 교수는 "좋은 의사는 약 처방뿐 아니라 환자의 지불 능력을 고려해야 한다"며 "SGLT-2i의 한달 약제비는 2만원 초중반대이지만 GLP-1 제제 둘라글루타이드는 한달 약제비가 약 8~13만원에 달해 비용 차만 3~6배가 난다"고 지적했다.

그는 "저간 사정들이 2021년 기준 SGLT-2i의 약제 처방 비중은 9.6%, GLP-1은 0.6%로 16배 차이로 이어진 것으로 보인다"며 "사망률 측면에서 더 좋은 데이터를 가진 SGLT-2i가 비용 효과적으로 생명을 구하는 약"이라고 결론내렸다.