환자 분포가 적은 탓에 치료제 개발이 더딘데다, 항암제가 시장에 진입했다 해도 보험 등재까지 걸리는 시간이 다른 여성암 항암제에 비해 늦다.
난소암 자체의 특성도 한 몫을 한다. 난소암은 암이 상당히 진행될 때까지 환자 자각 증세가 특별히 없어 조기발견이 어렵고 진단이 늦어진다. 그런데 보험급여 등재 지연 등으로 조기치료 기회마저 사라지면서 사망률과 5년 상대생존율은 최저치를 기록하고 있다.
또 기존 항암화학요법이 거듭될수록 무진행생존기간(PFS)이 '0개월'에 가까워져 화학요법을 받는 도중 재발(재발률 75%)이 빈번해지는 아이러니마저 연출된다.
이러한 가운데 최근 난소암의 바이오마커로 밝혀진 BRCA 돌연변이에 효과적인 난소암 최초의 표적항암제가 나왔다. 난소암 환자의 17%가 BRCA 돌연변이가 원인으로 지목되는 상황에서, 린파자(올라파립)는 PARP의 신호 경로를 차단해 암세포가 성장하거나 증식하지 못하도록 억제해 사멸시키는 역할을 한다.
특히 기존 백금계열 항암제에 반응한 백금민감성 재발성 BRCA 변이 환자에서 치료목표인 PFS를 연장시키는 효과를 나타낸다. 때문에 앞으로는 난소암 발병위험을 높이는 'BRCA 유전자 변이 검사'를 통해 환자 개인의 위험성 판단이 가능해졌다는 평가가 나온다.
메디칼타임즈는 대한산부인과학회 보험이사인 고대구로병원 이재관 교수(산부인과)를 만나 재발성 BRCA 변이 난소암 환자에 최초 표적항암제로 등장한 린파자의 임상적 의미에 대해 들어봤다.
여성 3대 암 가운데 유독 난소암 치료제 개발과 급여화 과정이 더딘 이유는 무엇인가?
(이재관 교수)-국내 상황을 살펴보면 그동안 자궁경부암의 사례가 많았는데, 최근 자궁경부암의 발병률이 줄어들면서 치료율이 낮고 사망률이 높은 난소암에 대한 관심이 늘었다는 생각이다.
한국에서는 위암, 유방암 환자들이 워낙 많다. 난소암은 분포 자체가 작아서 약제 개발이 더디지 않았나 싶다. 보통 항암제가 만들어질 때 그 성공여부를 가장 먼저 살펴보는 분야가 유방, 폐, 위 등이라서 난소 쪽으로는 관심이 상대적으로 적다. 이마저도 효과가 없다고 판단되면 출시가 되지 않으니 개발이 느린 편이다.
난소암은 조기 진단율과 5년 생존율 모두가 지극히 낮은 편이다.
-우리나라에서 연간 1300명 정도의 난소암 환자가 발생한다. 그 중 75%가 이미 다른 곳으로 전이가 많이 진행된 3기 혹은 4기에 발견된다. 3, 4기 환자는 수술과 항암 치료를 하더라도 생존율이 30~40% 밖에 되지 않는다. 항암 치료 후에도 1년 혹은 2년 후 75% 이상이 재발하게 된다.
예전에는 항암제 개발 시 가능한 생존기간을 늘리는 것을 목표로 했다면, 최근에는 무진행생존기간을 늘리는 쪽으로 바뀌는 추세다. 항암제들이 많이 개발되었지만 최종 생존율을 높이는 것에는 어려움이 많기 때문이다.
난소암에 바이오마커로 알려진 BRCA 유전자의 변이로 난소암이 생기는 비율은 실제 어느 정도인가?
-전체 난소암 환자의 10%가 유전성 암이고, 이 중 90%가 BRCA 변이와 관련 있다. 실제 난소암 환자 중 BRCA 변이가 원인인 비율은 17% 정도이다. BRCA와 관련 흥미로운 점은 몸 안의 단백질 등을 형성하는 이중나선 형태의 DNA가 하루에도 많은 손상을 입는다는 것이다. 손상의 규모를 약 3000개에서 100만 개로 추정하는 연구도 있다.
몸 안에 손상된 DNA를 회복시키는 기전은 매우 다양한데, BRCA 유전자에 변이가 발생하면 DNA 손상을 바로 잡아주는 기전이 깨지는 것이다. DNA에 상처가 생겼다고도 표현하는데, DNA 상처가 암으로 이어진다는 결과였다.
PARP 억제제를 예로 들자면, BRCA 유전자 변이로 인해 DNA에 상처가 생기면 6가지 정도의 DNA 회복 기전이 있는데 PARP가 그 중 하나이다. PARP 억제제가 해당 PARP의 신호전달을 막아 종양을 사멸시키는 셈이다.
또 하나, BRCA 유전자 변이는 종양 덩어리가 가지고 있는 체세포 돌연변이(Somatic Mutation)이다. BRCA 유전자 변이가 난소암의 17%인데, 종양이 가진 BRCA 유전자 변이와 내 몸의 모든 체세포 돌연변이를 합하면 거의 25% 이상이 된다. 태생적 돌연변이(Germline Mutation)와 체세포 돌연변이를 합하면 25% 이상이 된다.
난소암 유형에는 다양한 서브타입이 많은 것으로 알고 있다. 여기서 BRCA 변이가 원인이 되는 비율은 어떤가.
-다양한 서브타입의 세포유형 가운데 가장 골치 아픈 것이 고도장액성난소암(High-grade Serous Ovarian Cancer)이다. 해당 유형은 백금제제에 반응도 별로 없고 저항성도 커서 재발이 잘 되는데, 50% 이상이 BRCA 유전자 변이로 발병한다.
그동안 난소암 표준치료법은 비록 늦게 진단이 되더라도 최대한 암세포를 제거하고, 수술 후에 백금제제 항암치료를 하는 것이었다. 이후 재발되는 경우에선 치료전략을 고민하게 되는데, PARP 억제제인 올라파립의 등장은 난소암 치료의 새로운 장을 연 것과 비견된다는 생각이다.
지금껏 난소암 환자들에 유전자의 이상을 확인하고 약제를 선택한 예가 없었다. 난소암에서 처음 시도되는 진정한 정밀의학(Precision Medicine)적 접근법이 아닐까 한다.
학회 내에서도 BRCA 변이 검사의 필요성에 대한 언급이 많았다. 대상군은 어떻게 되며, 급여적용에 어려움은 없나?
-연간 1300명의 난소암 환자가 발생하는데, 그 중 90%인 장액성 난소암에 BRCA 검사가 보험 적용이 된다. 실제 임상에서는 난관암(Tubal Cancer)과 복막암(Peritoneal Cancer)이 굉장히 유사하게 나타나며 암의 위치를 난소, 난관, 복막으로 확실하게 구분하기가 매우 어렵다. 수술 시 혹의 위치가 애매한 사례가 많기 때문이다.
이와 관련 보건복지부에서 BRCA 유전자 변이 검사의 건강보험 적용을 난소암일 경우에만 제한한다는 것은 어패가 있다. 학회에서는 난소 뿐만 아니라 복막과 난관에 유사하게 암이 발병하므로 BRCA 유전자 변이 검사 보험 혜택도 동일해야 한다는 의견을 제시했다. 다행히 심평원에서 보험을 인정하면서, 보험적용 후의 환자 부담이 10만원 정도로 줄어들게 될 것이다.
PARP 억제제로는 올라파립이 첫 등장인데, 시판허가의 근거가 된 'STUDY 19' 연구에서 볼 수 있는 치료적 이점은 무엇인가?
-2상 연구인 Study19에서 250명 정도를 분류해서 난소암 재발 환자 내 올라파립 사용 여부로 무진행생존기간 연장에 대한 혜택을 검증했다. 위약군 대비 올라파립 환자군의 무진행생존기간이 3.6개월 개선된 것으로 나타났다. 특히 올라파립 치료군 중에서도 BRCA 유전자 변이가 있는 환자군에선 무진행생존기간이 더 길었다.
현재 BRCA 유전자 변이군에서 보다 효과가 있을 것으로 보고 3상 연구를 진행하고 있다. 최근 미국임상종약학회(ASCO)에서 발표한 SOLO-2 연구에서는 해당 환자군에서 6배 길어진 무진행생존기간을 보였다. 국내 리얼월드 데이터가 나오려면 조금 시간이 필요해 보이는데, 외국 데이터에 근거해 본다면 BRCA 유전자 변이가 있을 시 무진행생존기간이 3~4개월에서 6개월까지 늘어나기 때문에 환자와 의료진이 직접 느끼는 차이가 클 것으로 본다.
올라파립이 BRCA 유전자 변이가 있는 재발환자 중에서도, 기존 백금기반 치료제에 반응한 환자들에 치료 효과가 좋다는 근거가 있나?
-DNA에 상처가 생겼을 때 PARP 억제제가 DNA의 회복을 방지하는 역할을 하는데, 백금기반치료제 자체가 DNA 손상을 유발한다는 생각이다. 때문에 백금기반치료제에 민감한 환자군이 PARP 억제제에 잘 반응할 것이라는 예상이 나오는 것이다. 이에 대한 근거로 STUDY 19을 비롯해 현재 화학요법과 린파자를 비교하는 SOLO-3 연구가 진행 중인 상황으로 SOLO-1은 1차 치료, SOLO-2는 증세가 약한 환자들을 대상으로 다양한 근거를 내놓고 있다.
국내에서 올라파립 사용 케이스는 어느 정도인가.
-총 44명인데 이 전에는 BRCA 유전자 변이 검사를 거의 안 했지만 최근 검사 건수가 늘고 있는 상황이다. 검사에 대한 보험이 적용되면 더 많은 환자가 올라파립을 사용할 수 있을 것이다.
비급여로 처방 받을 시 한 달에 700만원 정도의 치료비용을 지불해야 하는데 복용기간을 계속 유지해야 하는 상황에선 생각만해도 가슴이 아프다. 현실적으로 1년 치료비용에 1억원을 부담할 수 있는 환자는 많지 않을 것이다.
최근 올라파립이 약평위 급여적정성 평가를 통과했다. PARP 억제제의 등장으로 향후 치료 패턴에는 어떤 변화를 예상하나.
-PARP 억제제의 치료 적용 범위는 계속해서 연구되고 있다. 다른 약제와의 병용, BRCA 유전자 변이가 없는 환자에 사용, DNA 손상과 관련된 치료 또는 정밀의학과 연계해 PARP 억제제의 활용영역이 점차 넓어질 것이다. 우리나라에선 조금 늦었지만 PARP 억제제에 보험급여를 확대하고, BRCA유전자 검사에 대한 보험 확대가 필요한 상황이다.
난소암 환자가 3, 4회 화학요법을 계속 지속하면 백혈구 수치가 너무 떨어져 항암치료를 하고 싶어도 받을 수 없다. 반면 올라파립은 5년까지 치료가 유지되고, 환자가 계속 살 수 있다는 희망이 생긴다. 백금제제 항암치료제는 최대 4~5번 사용 이후에는 그냥 지켜보는 방법 밖에 없다. 새로운 치료전략이 생겼으니 의사와 환자 모두에 선택의 폭이 넓어진 것이다.
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