수 년 간 임상시험 신청 건수가 급증하면서 사례별 보완 사례가 다양해지고 있다.

임상시험의 경우 크게 시험 설계와 투여방법, 계획서의 평가 방법에 따라 고려해야 할 사항과 반려 조건이 다르다는 점에서 조건별로 숙지해야 할 사항이 다르다.

22일 식품의약품안전평가원이 임상시험 심사 설명회에서 공개한 다빈도 보완 사례를 중심으로 임상시험계획서 작성시 고려해야 할 사항을 정리했다.

임상시험계획서 고려사항 - 시험설계

시험설계의 적절성 여부는 임상시험계획서 승인의 주요 고려 사항이다.

시험목적을 달성할 수 있도록 과학적, 객관적, 합리적, 윤리적으로 설계해야 하고 시험설계 및 가설은 명확하고 시험목적에 타당하게 설정해야 한다. 또 시험 중 다음 단계로의 이행 기준이 명확해야 하고 임상에서 발생할 수 있는 편견의 최소화 방법을 설정해야 한다.

맹검방법 사용 시 타당한 맹검유지방법 사용 및 명확한 기술 등이 부족하면 시험계획서는 보류될 수 있다.

재발/불응 소포람프종에 대한 2상 임상은 비슷한 이유로 보완 조치를 받았다.

신청자는 시험군은 병용요법, 대조군은 단독요법으로 설정해 대조군에서 질병 진행 발생 시 12개월 후 시험군으로 전환하는 방법을 계획했다.

문제는 대조군에서 질병 진행 발생 후 12개월 동안 치료없이 환자가 노출되므로 환자의 윤리 및 안전성 측면에서 적절치 않다는 점.

평가원은 대조군에서 시험군으로 전환 시점의 타당성에 대한 자료 제출 또는 전환 시점 재설정이 필요하다며 보완 조치를 내렸다. 이 경우 대조군에서 질병 진행 발생 시 바로 시험군으로 전환하는 것으로 변경해 승인을 받았다.

한편 시험약은 무색투명 용액, 대조약은 연한 노란색 용액으로 나눈 항생제 3상 임상도 이중맹검 시험 설계 오류로 보완 조치됐다.

시험약과 대조약의 성상을 나눴지만 맹검 방법이 제시되지 않아 구체적인 맹검방법 설정 필요했다. 시험약과 대조약의 바이알을 변경해 이중맹검이 가능하도록 변경해 승인을 받았다.

임상시험계획서 고려사항 - 대상 선정·제외 기준

시험 목적과 대상 질환에 타당한 선정, 제외 기준은 대상 질환에 대해 현존하는 표준 요법, 시험약의 선행 임상시험에서의 안전성 및 유효성, 대상자의 윤리 및 시험을 통해 기대되는 이익 고려했는지가 평가 요소다. 또 시험 목적에 타당하게 질병 진행 정도, 동반질환, 병용 약물 등 고려했는지도 따져봐야 한다.

새로 진단받은 급성골수성백혈병 환자를 대상으로 한 3상 임상시험은 이같은 사유로 보완 조치됐다.

투여방법은 시험군의 경우 시험약과 저강도화학요법을, 대조군의 경우 위약과 저강도화학요법을 병용하는 것으로 설계됐다. 급성골수성백혈병의 표준요법은 연령, 동반질환에 따라 고강도 또는 저강도화학요법 적용한다.

신청자가 연령이나 동반질환에 상관없이 대상자 등록을 설계했다는 점에서 식품의약품안전평가원은 급성골수성백혈병의 표준요법을 고려한 타당한 대상자 선정을 주문했다. 선정기준을 저강도화학요법이 적용되는 연령, 동반질환에 해당하는 환자로 변경한 후 승인을 받았다.

진행성 고형암 환자를 대상으로 한 RET inhibitor 1상 임상시험도 보완 조치됐다.

비임상 독성시험에서 고인산혈증이 관찰됐는데 계획서에 고인산혈증 관리 방안 설정(용량조절)이 미비했다는 점에서 보완 조치를 받았다. 평가원은 선정제외 기준에 고인산혈증 기준 및 추가적인 안전성 조치를 마련을 확인한 후 승인했다.

임상시험계획서 고려사항 - 투여방법

투여방법(투여용량, 투여횟수, 투여기간 등)은 비임상시험 및/또는 선행 임상시험에서의 안전성 및 유효성 결과를 고려해 설정하고 근거를 제시해야 한다.

사람 대상 최초 임상시험의 경우 비임상시험에서의 약동학 및 독성시험 결과를 고려해 타당한 초기 시작 용량을 설정하고 근거를 제시해야 한다.

시험약과 기허가의약품 또는 다른 개발 중인 의약품과 병용 시 병용에 대한 이론적 근거, 약물상호작용 영향 등의 근거 제시가 부족하면 반려 조치될 수 있다는 뜻이다.

실제로 면역항암제 및 항암화학요법과의 병용에 대해 신청 시 시험약의 단일요법에서 확인된 내약성이 있는 최고 용량을 최초 투여 용량으로 신청한 사례가 보완 조치됐다.

안전성을 고려해 최초 병용투여용량 설정에 대한 타당한 근거 제시 필요하다는 점에서 내약성이 있는 최고 용량보다 한 단계 낮은 용량 수준에서 시작해 안전성 평가 후 증량하는 방식으로 변경해 승인을 받았다.

만성 B형 간염자에 대해 월 1회 치료약을 투약하는 1b상 임상시험도 근거 부족으로 반려됐다.

식품의약품안전평가원은 비임상시험에서 주1회 투여 시 바이러스 감소에 대한 효력만 제시했을 뿐 이전 임상시험에서 환자 대상 유효성 평가 자료가 없다며 월 1회 투여에 대한 타당한 근거를 제시하라고 요청했다.

신청자는 월 1회 투여 시 효력자료를 추가 제출했다. 초회 투여 후 최대 혈청 감소는 14일에 도달하고 이후 추가 2주 동안 유지됐다. 평가원은 주 1회 투여와 월 1회 투여 시 혈청 감소 등 유효성에 차이가 없다는 추가 자료를 받은 후 임상을 승인했다.

임상시험계획서 고려사항 - 평가 방법

유효성 평가방법은 임상시험 단계에 맞는 유효성 평가변수, 평가방법, 검사항목/방법 등이 설정됐는지를 살핀다. 또 유효성 평가변수는 질환 특성에 따라 타당하게 설정하고 검증된 평가방법을 사용했는지, 평가시점은 시험의 목적, 무용성, 유효성 평가가 적절히 이뤄질 수 있는 시점에 수행됐는지를 살펴 승인, 보완 여부가 결정된다.

평가방법 미비로 보완 조치된 사례를 보면 인플루엔자 치료제 3상 임상이 포함됐다.

신청자는 인플루엔자 증상 해소까지 기간을 살피기 위해 환자들의 자가 평가 방식을 활용했다. 문제는 임상시험계획서에 포함된 외국어 설문지 용어와 달리 번역된 한국어 버전에서는 용어가 상이했다는 점. 평가원은 한국어 버전의 설문지의 용어를 통일시킬 것을 주문했다.

한편 안구건조질환자를 대상으로 한 안구 내약성 평가 1상도 평가 방법의 미비로 보완 조치된 사례다. 안과용 제제의 경우 안구의 국소부위에 대한 안전성 평가 필요하다.

신청자는 안구에 대한 면밀한 안전성 평가항목을 설정하지 않고 평가 가능한 평가자(안과의)를 포함하지 않았다. 평가원은 투여 부위 내약성 평가항목 추가 및 평가 가능한 평가자를 추가할 것을 요청했다.