"일석삼조(一石三鳥)는 굉장히 매력적인 옵션이다. REWIND 연구로 심혈관 질환 예방 혜택에 방점이 찍히면서 이제는 옐로우칩에서 블루칩으로 완전히 자리를 잡았다."

항당뇨병약인 GLP-1 RA 제제(Glucagon-Like Peptide-1 RA)를 바라보는 전문가들이 하나 같이 입을 모은 공통된 의견이다.

SGLT-2 억제제가 대세로 굳어지고 DPP-4 억제제가 심혈관 안정성을 입증하며 구관의 자존심을 지키고 있는 가운데 다크호스로 여겨졌던 GLP-1 제제가 3중 효과를 바탕으로 무섭게 성장하고 있다.

불과 몇 년전만 해도 심혈관 질환 예방 효과를 앞세운 SGLT-2 억제제의 성장을 지켜만 봐야했던 이유인 심혈관 질환 예방 효과에 대한 엇갈린 연구들이 이제 방향을 잡아가고 있기 때문이다.

전문가들이 하나 같이 기대감을 드러내고 있는 것도 같은 이유에서다. 혈당 강하 효과는 모두가 확실하게 입증된 가운데 심혈관 혜택에 대한 약물간 경쟁력이 둔화된다면 결국 체중 조절이라는 하나의 옵션을 더 가진 GLP-1 제제가 주목받을 수 밖에 없다는 것이다.

그만큼이나 3~4개의 연구로 사실상 정리가 끝난 DPP-4 억제제나 SGLT-2 억제제에 비해 GLP-1 제제는 최근까지도 대규모 연구가 이어지고 있다. 하지만 최근 발표된 HARMONY와 REWIND 연구로 이제는 확실하게 방향성이 잡혔다는 분석이 우세하다.

#i5#심혈관 혜택 논란 ELXIA에서 EXSCEL까지 이어지는 여정

2007년 항당뇨병약을 이끌던 로지글리타존에 대한 심근경색 위험 이슈가 의학계를 달구면서 심혈관 안전성 연구(CVOT)가 필수 요소가 된 이래 DPP-4와 GLP-1 제제는 늘 이 논란에 휩쌓여야 했다.

확고하게 심혈관 질환 예방 효과가 입증된 SGLT-2 억제제와 달리 GLP-1 제제와 DPP-4 억제제는 엇갈린 연구 결과들로 인해 대규모 연구가 나올때마다 논란을 피할 수 없었기 때문이다.

신약에 대한 기대감으로 승승장구하던 2015년 발표된 ELIXA가 대표적인 경우다. 릭시세나타이드(Lixisenatide)를 대상으로 25개월간 진행된 이 연구는 4가지의 주요 심혈관 이상반응(MACE)을 종합적으로 검토한 최초의 보고다.

특히 이 연구는 비열등성과 우월성을 모두 점검할 수 있도록 설계됐고 무작위 이중맹검으로 이뤄진 최초의 연구라는 점에서 더욱 기대감을 높였던 것도 사실이다.

하지만 결과는 참담했다. 투약군(13.4%)과 대조군(13.2%) 사이에 유의미한 차이가 없었던 이유다. 또한 심부전 발생 등도 마찬가지로 차이는 없었다. 그나마 체중 조절에 효과를 보였다는 점은 위안을 삼을만한 부분이다.

이후 나온 2017년에 나온 EXSCEL 연구도 마찬가지다. 엑세나타이드(Exenatide)를 대상으로 3가지의 MACE를 분석한 이 연구는 지금까지 진행된 모든 연구중에서 가장 많고 포괄적인 환자(1만 4752명)을 대상으로 했다는 점에서 역시 기대감을 모았다.

하지만 역시 결과는 유사했다. 그나마 투약군(11.4%)이 대조군(12.2%)보다 조금은 위험을 낮추는데 성공했지만 HR값이 0.91로 사실상 의학적으로는 유의미한 결과로 인정되지 못했다.

인제의대 내분비내과 박정현 교수는 "릭시세나타이드와 엑세나타이드는 GLP-1 제제 중에서도 속효성 약물로 작용시간이 매우 짧았다"며 "또한 심혈관 안전성 연구에서도 비열등성에 초점이 맞춰졌다"고 풀이했다.

이어 그는 "최근에 나온 REWIND 연구 등에서 볼 수 있듯 장시간 지속형 약물들은 비열등성은 물론 추가 심혈관 예방 효과도 입증했다"며 "적어도 장시간 지속형 제제는 심혈관 질환 예방 효과를 주장할 수 있다는 의미"라고 덧붙였다.

논란 뒤짚은 SUSTAIN-6, LEADER, HARMONY 연구

하지만 이러한 암울한 분위기는 그리 오래 가지 않았다. LEADER, SUSTAIN-6, HARMONY로 이어지는 장시간 지속형 제제들의 연구들이 우수한 성적표를 받으며 그간의 논란을 잠재웠기 때문이다.

실제로 LEADER 연구는 리라글루타이드(Liraglutide)를 대상으로 9340명에게 무작위 이중맹검 대조 임상을 진행한 대규모 연구다. 가장 먼저 GLP-1 제제의 심혈관 질환 예방 혜택 가능성을 밝힌 연구이기도 하다.

총 3.8년간 3가지의 주요 심혈관 이상반응을 조사한 이 연구에서 리라글루타이드를 처방받은 환자들은 이 3가지 모두가 감소했다.

종합적 평가에서 투약군이 13.0%로, 위약 대조군이 14.9%, HR 0.87(95% CI 0.78–0.97)로 심혈관 질환 예방 혜택을 증명한 것이다. 심혈관 사망율 또한 4.7%대 6%로 크게 낮추는데 성공했다.

특히 항당뇨병약의 주요 부작용중의 하나인 신장 질환도 투약군이 대조군에 비해 크게 낮아지면서(HR 0.78%) 추가적인 혜택도 증명했다.

이후 연구들도 마찬가지로 판세를 계속해서 뒤짚어갔다. 총 3297명을 대상으로 세마글루타이드(Semaglutide)의 심혈관 안전성을 조사한 SUSTAIN-6 연구도 LEADER의 결과를 뒷받침했다.

비열등성을 평가하기 위해 고안된 연구였지만 마치 우월성 연구라고 해도 믿을 수 있을 만큼 심혈관 질환 위험성이 크게 낮아졌기 때문이다.

실제로 세마글루타이드를 처방받은 환자군은 심혈관 사건 발생율이 6.6%로 위약 대조군 8.9%에 비해 크게 낮아졌다. (HR 0.74, 95% CI 0.58–0.95)

그나마 최근의 연구인 HARMONY 또한 마찬가지의 성과를 얻어냈다.

알비글루타이드(Albiglutide)의 심혈관 안전성을 조사한 이 연구는 1.6년이라는 기간 동안 9463명을 대상으로 진행됐다.

다른 연구와 마찬가지로 3가지의 주요 심혈관 이상반응을 조사한 결과에서 투약군은 7.1%, 대조군은 9%로(HR 0.78, 95% CI 0.68–0.90) 뛰어난 심혈관 질환 예방 효과를 보여준 것이다.

특히 이 연구는 심혈관 질환 발생 위험을 22% 감소시킨데 이어 사망율도 7% 가량(HR 0.93)낮추는데 성공했다.

또한 심근경색의 경우도 무려 25%나 줄이는데 성공했으며(HR 0.75) 뇌졸중도 14%를 감소시켰다.(HR 0.86%)

1. 6년이라는 짧은 기간동안 이뤄진 연구였지만 GLP-1 제제가 주요 심혈관 질환에 예방 효과가 있다는 것을 종합적으로 보여준 연구였던 셈이다.

판세 굳힌 REWIND 연구 심혈관 질환 예방 혜택 정립

이러한 연구 성과들에 쇄기를 박은 것은 지난 6월 미국당뇨병학회(ADA)에서 발표된 REWIND 연구다.

9901명에게 둘라글루타이드(Dulaglutide)를 대상으로 진행한 이 연구는 역시 무작위 이중 맹검 위약 대조 실험으로 진행됐다.

특히 이 연구는 그간의 연구들 중 가장 긴 5.4년(중간값)의 추적 관찰 기간동안 진행된데다 연구 중 처음으로 심혈관 질환이 없는 환자를 대상으로 예방 효과를 살폈다는 점에서 주목을 받았다.

결과는 대성공이었다. 투약군에서 주요 심혈관 이상반응을 12%까지 낮추는데 성공했기 때문이다. 특히 심혈관 질환이 없는 환자군도 모두 동일하게 위험성이 낮아졌다는 점에서 관심을 끌었다.

구체적으로 심근경색 위험을 4% 줄이는데 성공했으며 심혈관 사망 위험은 9%, 뇌졸중은 24%를 줄이는데 성공했다. 특히 심혈관 질환이 없는 환자군도 모두 동일하게 위험성이 낮아졌다는 점에서 의미를 더했다.

당화혈색소와 체중 감소라는 GLP-1 제제의 경쟁력도 다시 한번 확인했다. 투약군에서 체중이 2.95kg이 줄으며 위약군 1.49kg에 비해 거의 두배 가까이 효과를 보였기 때문이다.

아직까지 모든 GLP-1 제제가 인정받은 것은 아니지만 적어도 장기 지속형 제제만큼은 혈당 강화와 더불어 심혈관 질환 예방 효과와 체중 감소 효과를 확실하게 증명한 셈이다.

상반되는 연구들로 인해 SGLT-2 억제제와 비교해 심혈관 질환 예방 혜택을 강조하지 못했던 설움을 HARMONY와 REWIND를 통해 판세를 굳혔다는 의미다.

강동경희대병원 내분비내과 정인경 교수는 "REWIND 연구는 GLP-1 제제가 혈당 강화와 더불어 심혈관 질환 예방 혜택과 체중 조절 효과까지 1석 3조를 기대할 수 있다는 것을 보여준 의미있는 연구"라고 풀이했다.

이어 그는 "대한당뇨병학회에서도 심혈관 질환 예방 효과를 들어 GLP-1 제제를 우선 권고했듯 이번 연구 결과가 반영된다면 매우 효율적인 약물 옵션으로 올라설 것"이라며 "지침 또한 계속해서 GLP-1 제제의 순위를 상향 조정하게 될 것으로 본다"고 밝혔다.