전이성 대장암 영역에서도 부작용 부담이 높은 항암화학요법 치료의 설 자리가 좁아질 전망이다.

항암화학요법이 필요없는, 'BRAF 억제제'와 'MEK 억제제' 등 표적항암제 3제 병용요법만으로도 전이성 대장암에 생존혜택을 처음으로 검증한 이유다.

비록 BRAF 억제제 단독요법만으로는 임상적 혜택이 적었지만, 이들 병용조합의 경우 전체 생존기간(OS) 개선 및 무진행생존기간(PFS), 치료 반응률 모두가 뚜렷한 개선효과를 보였다.

올해 유럽임상종양학회 위장관회의(ESMO-GI 2019) 학술회에서는 글로벌 무작위 3상 'BEACON CRC 연구' 결과가 6일(현지시간 기준) 공개됐다.

해당 임상은, BRAF 돌연변이를 가진 전이성 대장암(mCRC)에 표적항암제 3제요법의 생존혜택을 첫 검증한 자료로 주목받았다.

그 결과, 2차약으로 세툭시맙(제품명 얼비툭스)과 비니메티닙(제품명 멕토비), 엔코라페닙(제품명 프라프토비) 3제요법을 사용했을때 전체 생존율은 9개월로 '이리노테칸'이나 FOLFIRI 요법을 병용하는 현행 표준 항암화학요법군 5.4개월보다 유의한 개선효과를 증명했다.

특히 치료반응에 있어서도 기존 화학요법 병용군이 2%에 그친 반면, 엔코라페닙과 세툭시맙 3제요법은 25%의 반응률로 압도적인 차이를 기록했다.

주저자인 미국MD앤더슨암센터 스콧 코펫츠(Scott Kopetz) 교수는 논문을 통해 "BRAF 유전자 변이가 원인이 된 대장암을 15% 수준으로 잡고 있다"며 "기존 치료전략을 보면 항암화악요법(케모)에 EGFR 억제제인 세툭시맙을 병용하는 것이 전이성 대장암에 표준요법으로 사용되는 상황"이라고 설명했다.

이어 "대장암의 경우 BRAF 단독요법에는 잘 반응을 하지 않는 것으로 나타난다. 이미 BRAF 억제제 단독요법은 임상 실패를 경험한 바 있다"며 "따라서 암세포가 특정 자극 이후에 활동을 하기 때문에 MEK 억제제 등과의 병용전략을 통해 BRAF 유전자 변이 및 관련 작용기전을 차단하는데 시너지를 보여주고 있다"고 결과를 해석했다.

이는 최근 업데이트를 마친 글로벌 암 진료지침에서도 'BRAF 변이'를 포함한 유전체 돌연변이 식별 검사를 강력 권고하는 분위기와도 맞물린다.

작년말 미국종합암네트워크(NCCN) 가이드라인 또한 BRAF 변이를 포함한 유전체 돌연변이를 식별하기 위한 검사를 강력 권고했다.

BRAF 및 MEK 억제제 조합 합격점, 생존혜택 개선 명확해

이번 학회기간 발표된 BEACON CRC 임상에는 BRAF 변이를 보인 전이성 대장암 환자 665명이 무작위 등록됐다. 여기서 엔코라페닙과 세툭시맙에 비니메티닙을 추가한 군과 기존 항암화학요법에 세툭시맙을 추가한 환자군에서 치료성적이 비교 평가된 것이다.

일차 평가변수는 전체 생존기간(OS)과 객관적 반응률(ORR)이었고 이차 평가변수로는 무진행생존기간(PFS), 반응기간, 안전성 등이었다.

그 결과, 세툭시맙과 엔코라페닙 3제요법은 기존 화학병용군에 비해 생존 위험을 48%까지 줄였다. 하위분석 결과에서도 이러한 혜택은 동일하게 나타났다.

특히 세툭시맙과 엔코라페닙 병용군의 OS 중간값은 8.4개월로 위험비를 40% 개선한 것으로 분석됐다.

주목할 점은 예비분석 결과에서도 BRAF 억제제인 엔코라페닙을 각각 3제와 2제요법으로 추가 병용한 환자군에서 반응률에 뚜렷한 차이를 보였다는 것이다.

엔코라페닙 3제요법 및 2제요법, 대조군은 각각 26%, 20%, 2% 순으로 큰 차이가 벌어졌다. 이외 무진행생존기간(PFS) 개선 측면에서도 엔코라페닙 3제요법 및 2제요법, 대조군은 각각 4.3개월, 4.2개월, 1.5개월로 유의한 차이를 보였다.

안전성 평가에서는 3/4등급 이상반응은 엔코라페닙 3제요법군 58%, 2제요법군 50%, 케모 병용군 61%로 나타났다. 중증 이상반응을 비롯한 치료제 중단을 필요로하는 이상반응 등은 3개 치료군 모두에서 비슷한 수준이었다.

발표를 맡은 MD엔더슨암센터 안드레스 세르반테스(Andres Cervantes) 박사는 "BRAF 변이 암종의 치료는 이전과 달리 변화의 시기를 맞고 있다"며 "케모요법을 뺀 표적 3제요법은 해당 대장암 환자군에서 추가적인 생존 혜택을 제공한다는 중요한 사실을 확보하게 됐다"고 강조했다.

서울성모병원 종양내과 강진형 교수는 "BRAF 변이는 세포 증식에 관여하는 중요 물질로 평상시엔 작동하지 않다가 수용체에 외부 신호가 왔을 때에만 작용한다는 특징을 가진다"며 "하지만 해당 변이가 일어나면 외부 자극 없이도 비정상적인 세포의 증식이 일어나는 특징을 가진다"고 설명했다.

한편 이번 시험대에 오른 신규 BRAF 억제제 엔코라페닙은, MEK 억제제인 비니메티닙과 병용으로 BRAF V600 변이 흑색종에 승인을 먼저 받은 약물이다.

여기엔 노바티스의 '라핀나(다브라페닙)'와 '매큐셀(트라메티닙)' 병용전략도 같은 선상에 놓인 경쟁 약물이다. 현재 전이성 흑색종에 이어 비소세포폐암에 적응증을 가진 병용 표적약이다. 여기서 다브라페닙은 BRAF V600 변이의 키나아제의 작용을 저해하고, 트라메티닙은 MEK1 및 MEK2의 활동을 가역적으로 억제한다.