"ARNI를 1차 약제로 권고한다."

올해 초 미국심장학회(American College of Cardiology, ACC)가 안지오텐신 수용체 네프릴리신 억제제(ARNI)인 엔트레스토(성분명 사쿠비트릴/발사르탄)를 심부전 치료의 1차 약제로 제시하면서 실제 임상 현장에서의 변화를 이끌어낼 지 관심이 쏠린다.

이미 ACE 억제제와 비교한 다수의 연구에서 심혈관 사망 및 입원 발생율 저하와 같은 효용이 관찰됐지만 유럽에선 제한된 증거를 이유로 2차 약제로 제시하는 등 아직은 검증이 필요하기 때문이다.

특히 엔트레스토가 타 약제 대비 상대적으로 고가라는 점을 감안하면, 평생 복용해야 하는 심부전 약물에 있어 비용-효과성은 무시하기 어려운 주제다.

국내외 유관 학회들도 ARNI의 1차 치료제 전진배치에 대해 의견을 교환하고 있다. 심혈관통합학회가 춘계학술대회에서 ARNI의 1차 치료제 가능성을 두고 특별 세션을 마련한 것도 한 예. 한 박자 늦는 보험 기준 특성상 학계가 먼저 급여 개정의 당위성 및 과학적인 근거를 제시해야 하기 때문이다. 학계의 논의 사항 및 급여 확대에 대한 과제를 정리했다.

▲초기부터 써라…차고 넘기는 ARNI 효용성 연구

지난 1월 ACC가 심부전 치료 지침을 4년 만에 업데이트했다. 2017년 지침에서 크게 바뀐 지점은 ARNI 계열 엔트레스토를 심부전 치료의 주요 약제로 제시했다는 것. 특히 기존 약제인 ACE 억제제나 ARB 치료 없이도 ARNI 계열 엔트레스토를 초기 치료에 활용 가능하다는 내용을 제시해 눈길을 끌었다.

과거 가이드라인은 ACE 억제제나 ARB를 4주 이상 안정된 용량으로 사용해도 변화가 없거나 악화될 경우 엔트레스토 스위칭을 제시했다. 반면 바뀐 지침에선 전통적인 치료제 사용없이 ARNI의 초기 투약이 가능하고 ARNI 투약이 불가능한 환자를 대상으로 ACEi/ARB를 투약하도록 했다.

변화의 원동력은 축적된 연구 데이터다.

만성 심부전 환자를 대상으로 4년 이상 추적한 PARADIGM-HF 연구는 에날라프릴 10mg, 엔트레스토 200mg의 효과를 비교했다. 엔트레스토 투약군은 심혈관 사망 및 첫 입원 발생 20%, 돌연심장사 20%, 응급실 방문 30%, 응급처치 18% 감소를 나타냈다. 눈여겨 볼 부분은 약제 투약후 아날라프릴 대비 30일 이내에 입원률이 약 40% 정도 줄어든다는 점이다.

이는 에날라프릴과 대비한 효과외에도 ARNI를 초기에 빨리 써야할 당위성을 설명한다. 약제를 빨리 쓰면 쓸수록 환자 예후가 좋아진다는 뜻이다.

2019년 ACC 전문가합의문은 환자가 심부전으로 처음 입원했을 때 약제를 최적화할 것을 언급한 바 있다. 심부전 환자는 안정적인 단계로 넘어가기 전까지 상태가 초기 불안정한 상태가 지속된다. 임상의들에게는 이 단계를 어떻게 관리하냐가 관심사다.

이와 관련 심장병 바이오마커인 NT-proBNP의 수치 변화를 살핀 PIONEER-HF 연구는 ARNI의 초기 사용을 뒷받침한다. 심부전 입원 환자 대상 ARNI를 퇴원 전에 사용해서 퇴원 후 1~8주까지 봤을 때 에날라프릴 대비 ARNI는 24~29% 더 떨어진다. 초기 불안정한 단계(1~8주)를 ARNI 사용으로 적절히 관리할 수 있게 된다.

NT-proBNP 수치 외에 복합 사망, 재입원률, LVAD(좌심실보조장치) 등의 이벤트도 8주라는 짧은 기간 동안 에날라프릴 대비 40% 정도 줄였다. 특히 입원을 줄이는 데 효과가 있었다. 8주 시점에서 입원률은 에날라프릴 대비 44%(HR 0.56) 낮았다.

장세용 경북의대 순환기내과 교수는 "ARNI를 초기부터 사용해야 함을 설명하는 근거로 PIONEER-HF extension 연구가 있다"며 "해당 연구는 에날라프릴과 ARNI를 각각 8주까지 투약한후 두 군 모두 ARNI로 투약해 12주까지 살폈다"고 말했다.

그는 "심각한 복합 임상 이벤트를 살폈을 때 에날라프릴에서 ARNI로 바꾼 환자군 대비 처음부터 ARNI를 쓴 환자군의 예후가 지속적으로 더 좋았다"며 "신장기능 저하, 고칼륨혈증 등의 안전성 이슈에서도 두 군은 크게 차이가 없어 ARNI를 입원 환자에서 초기부터 사용하는 게 가능하다"고 강조했다.

심장학회 관계자는 "ACE 억제제나 ARB를 쓰고 적정 용량을 찾고 다시 반응을 보다가 ARNI로 스위칭하기에는 임상적인 번거로움과 환자 관리가 적절히 되지 않을 가능성이 있다"며 "초기부터 ARNI를 사용했을 때의 이점을 살핀 다양한 연구를 봤을 때 굳이 ARNI를 1차 약제로 사용하지 않아야 할 이유를 찾기 어렵다"고 말했다.

그는 "타 약제 복용 후 증상이 없으면 관리가 잘 된다고 생각할 수 있지만 PARADIGM-HF 연구를 보면 주요 연구 종말점에서 33%가 심혈관 사망이었고, 66%가 급성 심혈관 사망이었다"며 "이런 점을 고려하면 NT-proBNP나 재입원률 감소에 효과를 가진 ARNI를 사용해야 하는게 타당하다고 본다"고 덧붙였다.

▲초기부터 써라? 효과-비용, 아직은 검증 단계

차고 넘기는 증거에도 불구하고 보수적으로 접근해야 한다는 목소리도 나온다. ACC가 ARNI를 전진배치했다고는 하지만 이는 어디까지나 제한된 증거를 기반으로 했기 때문에 검증의 시간이 더 필요하다는 것.

올해 1월 FDA는 만성심부전 환자 치료제로 ARNI를 허가할 당시 좌심실박출률(lVEF)이 정상보다 낮은 군에서 효용이 있다(below normal, the group where benefits are most clearly evident)고 덧붙였다. 효용이 있는 환자군이 제한적일 수 있다고 간접적으로 언급한 셈.

아직 유럽은 ARNI를 2차 치료제로 제한을 두고 있다. 유럽심장학회(ESC)는 2019년 지침 업데이트 하면서 ARNI 관련 내용을 추가했다. 단기간에 부정적 위험을 줄이고 관리를 용이하게 할 수 있어 ACE 억제제 및 ARB 보다 ARNI를 먼저 사용하는 것은 고려할 수 있다(may)로 표기했다.

강력한 근거 및 전문가 합의가 있는 1차 약제의 경우 보통 '~써야 한다(should)'와 같은 문구를 사용하는 것에 비춰보면 ARNI와 관련한 유럽의 가이드라인은 시간의 검증이 더 필요하다는 뜻으로 해석할 수 있다.

실제로 ESC는 초기 사용의 근거가 된 PIONEER-HF를 직접 거론하며 "제한된 증거가 있어서 ACE 대비 ARNI를 쓰는 것은 안전하지만 보다 많은 증거가 필요하다"고 제시했다. 같은 연구를 두고도 미국과 유럽의 해석이 엇갈린 것.

국내 유관학회에서는 아직 ARNI의 1차 치료제 사용 여부에 대해 지침이 없다. 지난 4월 심혈관통합학회가 ARNI의 1차 치료제 가능성을 두고 특별 세션을 마련한 것도 학회들의 고민을 반영한다.

PIONEER-HF에 대한 해석은 왜 엇갈렸을까. 전문가들은 그 이유를 임상 설계에서 찾는다.

오재원 세브란스병원 심장내과 교수는 "급성 심부전 환자를 대상으로 한 PIONEER-HF는 NT-proBNP 지표 감소에 대한 연구로 실제 임상 결과를 살펴본 게 아니"라며 "2차 연구 종말점중 재입원률을 줄였다고 해도 실제 사망률을 줄이지 못했고 다른 지표는 대동소이하다"고 지적했다.

그는 "게다가 전체 9만여명의 심부전 환자중 제한된 조건에 맞춰 등록된 환자는 전체의 20.8%에 그친다"며 "PIONEER-HF를 전적으로 받아들여서 ARNI를 쓰자고 해도 이 연구처럼 리얼월드에서는 20%만 효과를 볼 수 있다"고 꼬집었다.

일부 환자에서 나타난 효용을 가지고 전체 심부전 환자에게 ARNI를 투약하게 하는 건 무엇보다 비용-효과의 문제에서 자유로울 수 없다.

국내의 엔트레스토 급여 기준은 좌심실 수축기능이 저하된 만성 심부전 환자(NYHA class Ⅱ∼Ⅳ)중, 좌심실 박출률(LVEF)이 35% 이하인 환자로서 ACE 억제제 또는 Angiotensin Ⅱ 수용체 차단제를 표준치료(베타차단제, aldosterone antagonist 등)와 병용해 4주 이상 안정적인 용량으로 투여 중인 경우에 한한다. 이외에는 비급여 처리된다.

국내에서 엔트레스토의 급여가는 1정당 2046원으로 하루 약 4100원의 약제비가 소요된다. 해외의 엔트레스토 약가 대비 저렴한 편이지만 제네릭이 진입한 ACE 억제제 및 ARB 약제비는 엔토레스토 대비 보통 절반 이하다. 국내에서 1년 약제는 150만원선, 미국은 620만원으로 추산된다.

심장학회 관계자는 "외국의 경우 엔트레스토가 고가이다보니 효과만 살피는 연구 외에 비용-효과성 연구도 함께 이뤄지고 있다"며 "데이터가 더 쌓여야 ARNI가 기존 약제 대비 효과뿐 아니라 비용에서도 충분한지 검증될 것"이라고 말했다.

그는 "급성, 사망 고위험군을 대상으로 한 ARNI의 사용은 비용-효과적일 수 있지만 모든 심부전 환자를 대상으로 1차 치료제로 사용해야 하는지는 학계에서도 이견이 있다"며 "동일 약가라면 누구든 ARNI를 우선 처방하고 싶겠지만 비용 부분은 무시하기 어려운 주제"라고 덧붙였다.