미국 신경학회(American Academy of Neurology, AAN)가 당뇨병성 신경병증 관련 치료 지침을 10년만에 개정했다.

오남용 문제가 제기된 마약성 진통제 트라마돌 및 최근 사용이 빈번한 오피오이드 계열은 치료에서 전면 배제한 반면 효과 연구들이 축적된 라코사미드 등 나트륨 채널 블록커는 전진 배치했다.

AAN은 2011년 발간한 당뇨병성 신경병증(painful diabetic neuropathy, PDN) 치료와 관련해 새 약물 등장 및 이에 따른 추가 연구 등을 반영해 5일 치료 지침 개정안을 공개했다(doi.org/10.1212/WNL.0000000000013038).

당뇨병의 합병증으로 말초 신경증이 흔하게 발생하는 가운데 당뇨병 환자의 16% 이상이 PDN을 경험하지만 진단 및 치료율은 낮은 것으로 파악되고 있다.

이번 개정 지침의 특징은 미국 질병관리본부(CDC)의 지침과 달리 PDN 치료에 마약성 진통제 오피오이드 등의 배제를 주문했다는 것. 특히 국내에서도 트라마돌 등의 오남용 문제가 거론되며 실태조사에 착수한 바 있어 국내외에 미치는 영향이 적지 않을 전망이다.

AAN은 "CDC는 암 이외에 만성 통증 환자에 포괄적으로 오피오이드 사용을 권고하고 있지만 오피오이드 과다 복용으로 인한 사망은 코로나19 유행병 기간 동안 가속화됐다"며 "오피오이드 사용에 대한 대안을 강조하기 위해 지침 개정이 필요했다"고 설명했다.

AAN 지침 제정위원회는 2017년 11월부터 전문가 패널을 소집, 2008년 1월부터 2020년 4월까지 발행된 1044건 연구 중 참여 대상자 수, 편향 위험 요소 등을 고려해 질적 수준이 담보된 약 100개의 임상시험 데이터(RCT)만을 추려 검토했다.

AAN은 약물을 ▲가바펜틴노이드(가바펜틴, 프로가발린) ▲SNRIs(둘록세틴, 벤라팍신 , 데스벤라팍신) ▲삼환계 항우울제(아미트리프탈린, 노르트라이프틸린, 이미프라민) ▲나트륨 채널 블록커(카바마제핀, 옥스카르바제핀, 라모트리진, 발프로산, 라코사미드) ▲SNRI+오피오이드(트라마돌, 타펜타돌) 5개 계열로 나눠 효과 메타분석을 실시했다.

지침은 5개 계열 약물 중 가바펜틴노이드, 삼환계 항우울제 및 SNRIs 또는 나트륨 채널 차단제까지 4개 계열을 권고한 반면 마약성 진통제가 포함된 SNRI+오피오이드 이중 메커니즘 계열은 권고하지 않았다.

2011년 지침 이후 나트륨 채널 블록커에 대한 새로운 연구들이 다수 축적됐는데 AAN의 분석 결과 지침의 다른 권고 약물과 같이 통증 완화에 효과적인 것으로 판단됐다.

반면 오피오이드는 PDN 치료에 권장되지 않는다. 오피오이드는 단기 통증 감소 효과는 입증된 반면 장기간 투약 시 사망 위험 동반 등 PDN에 효과적이라는 강력한 증거가 없다는 것이 AAN의 판단. AAN은 "PDN 치료에 오피오이드를 사용해선 안 된다"고 선을 그었다.

AAN은 "만성통증과 기능 개선을 위해 장기간 오피오이드를 사용하는 것은 그 효과를 판단하기에는 증거가 불충분하다"며 "반면 용량 의존적으로 심각한 위해에 대한 증거는 많다"고 지적했다.

AAN은 "1년간의 오피오이드 투약 임상시험에서 오피오이드가 비 오피오이드 약물에 비해 좋지 않다고 보고된 바 있다"며 "가장 중요한 장기 부작용으로는 과다복용에 의한 사망 등이 있고 오피오이드 투약 후 며칠에서 몇 주 사이에 의존도가 형성될 가능성도 있다"고 강조했다.

작년 의약품안전평가원이 오남용 실태조사에 착수한 트라마돌 역시 PDN 환자 치료에 적합치 않다는 결론이 나왔다.

AAN은 "트라마돌은 원래 오피오이드와 비슷하지 않고 따라서 위험성이 낮은 것으로 판단돼 승인됐지만 우울증, 중독, 과다 복용 등 우려로 FDA가 블랙박스 경고 삽입을 결정했다"며 "최근 한 연구는 골관절염으로 트라마돌을 복용하는 환자들 사이에서 모든 원인 사망률이 증가했다"고 지적했다.

AAN은 "타펜타돌 역시 생명을 위협하는 중독, 과다 복용, 사망을 이유로 FDA 블랙박스 경고가 삽입됐다"며 "고통스러운 신경증에 대한 트라마돌과 타펜타돌의 효능은 단기간 연구에만 보고되기 때문에 잠재적인 부작용의 심각성을 정당화하려면 상당한 기간 부작용 없었다는 연구로 효능을 입증해야 한다"고 덧붙였다.

한편 개정 지침에선 경구용 약물에 대한 효과 비교 내용도 공개됐다.

주요 내용을 살펴보면 프레가발린은 카바마제핀 및 벤라팍신보다 통증을 개선할 가능성이 더 높고, 벤라팍신은 통증 개선 가능성이 카바마제핀보다 크지 않을 것이라는 내용이 포함됐다.

아미트리프탈린은 통증 개선 가능성이 가바펜틴보다 높지 않을 수 있고, 덜록세틴은 노르트라인보다 개선 가능성이 더 높다.

통증 개선을 위한 둘록세틴(60mg/d)과 프레가발린(300mg/d)의 조합은 고용량 둘록세틴(120mg/d) 또는 프리가발린(600mg/d)보다 효과가 크지 않을 수 있다.

AAN은 경구 약물 투약 대신 통증 완화를 위해 국소적 혹은 대안요법으로 캡사이신, 글리세릴 트리니트레이트 스프레이, 시트룰러스 콜로시니스트 등 여러 옵션을 권장했다. 이어 은행 열매, 운동, 인지행동요법 등도 대안으로 제시했다.