"최근 트렌드를 보면, 면역항암제 바이오마커 설정은 이분법적으로 접근하기 더 어려워졌다."

면역항암제 분야 처방 바이오마커에 대한 연구들이 다양하게 진행되면서, 절대적인 기준보다 상호보완적인 예측 인자 개발에 무게가 실리고 있다.

이러한 동향은, 최근 국내에서 열린 대한암학회(KCA)-미국암학회(AACR) 공동컨퍼런스에서 주요 의제 가운데 하나로도 던져졌다.

특히 현행 'PD-L1 발현율' 기준에 더해 또 다른 예측 지표로 종양변이부담(Tumor Mutational Burden, 이하 TMB)에 대한 가능성이 소개된 것.

유전체 진단 바이오마커 전문가들은 "PD-L1의 가치에 대한 연구는 여전히 진행형"으로 이에 더해 "면역항암제 예측 인자로서 TMB 진단법의 가치와 표준화 작업에 가능성"을 강조했다.

TMB 검사법의 상용화 시기를 놓고는, 연구 결과와 허가 시점에 따라 2019년 중 상용화될 것으로 기대했다.

메디칼타임즈는 학회 현장에서 연자로 방한한 BMS제약 약품진단과 바이오마커 연구 부문 총괄책임자인 오로라 세미나라(Aurora Seminara) 박사와 독일 병리학품질향상 단체(QuIP)의 시니어 컨설턴트로 있는 요그 마스(Joerg Maas) 박사를 만났다.

이 자리에서 오로라 박사는 "과거 바이오마커에 대한 개념은 해당 바이오마커의 유무, 즉 이분법적인 판단이 지배적이였다"면서 "PD-L1과 TMB는 이분법적으로 결정을 내릴 수 있는 지표가 아니기 때문에 발현율의 컷오프 등 연속성 측면에서 지속적인 논의가 이루어지고 있는 상황"이라고 소개했다.

실제 TMB를 면역항암제의 바이오마커로 이용하려는 시도들은 다양하게 접목되는 분위기다.

적응증 확대에 광폭행보를 보이는 면역항암제들에서, PD-L1 발현율을 처방 및 급여 기준으로 가져갈 수 있는가엔 여기저기서 이견이 나오기 때문이다.

초기 면역항암제 바이오마커로 PD-L1 발현율이 가장 많이 연구되면서 주목 받았지만, 임상마다 진단법이 다르고 치료 단계에도 의견이 분분한 상황인 것.

이와 관련 옵디보+여보이 병용요법은 TMB 고발현 비소세포폐암 환자 대상 임상에서 표준요법 대비 무진행 생존기간 개선을 확인하면서 중요한 바이오마커로의 가능성을 알렸다. 또 MSD도 진단업체와 제휴를 체결하고 TMB 진단법 개발에 참여하는 이유다.

오로라 박사는 "TMB의 기전은 돌연변이에 의해 유발되는 신항원(neoantigen)의 양을 증가시키는 것"이라며 "이러한 기전이 면역항암제 분야에서 중요한 이유는 면역체계의 역할은 신체에 해가 되는 외부 항원을 판별하는 것이기 때문"이라고 언급했다.

이어 "TMB는 신항원에 대한 대비 지표로 작용하고 있으며 외부 항원을 파괴해야 할 물질로 인식하도록 돕는다"며 "면역항암제가 면역의 증가에 따라 효과가 발현된다는 맥락에서 TMB는 면역체계가 암을 더 잘 인식하도록 도와주는 것"이라고 말했다.

바이오마커 TMB 검사법 상용화 시기…내년 3월 학회 첫 결과물 발표 예정

병리 진단 분야에 최신 임상 프로젝트를 진행 중인 요그 박사는, TMB 검사법을 놓고 "연구 결과와 허가 시점에 따라 2019년 중 상용화될 것"으로 기대했다.

그는 "QuIP에서 진행하고 있는 연구들과 미국 Friends of Cancer Research와 유럽의 유관 기관에서 진행하고 있는 다른 연구들의 결과에 따라 상용화 시기에 대한 예측이 가능하다"고 덧붙였다.

그러면서 QUIP에서 진행 중인 TMB harmonization 연구와 관련해서도 진행 상황을 밝혔다.

요그 박사는 "QuIP은 2017년 1차 회의를 개최하고 2018년 말까지 결과 도출을 목표로 했다. 본사는 올해 10월까지 관련 데이터를 수집했고 이 데이터를 독일 하이델베르크 대학교의 바이오인포메틱스(Bioinformatics) 데이터 분석팀에 이관했으며 분석 예비 결과를 기다리고 있다"고 말했다.

이어 "해당 결과는 검토 과정을 통해 Friends of Cancer Research, QuIP, 그리고 후원사 BMS 등에 공유될 것이며 논의를 거쳐 내년 3월로 예정된 학회에서 발표될 것으로 전망한다"며 "본사는 해당 연구를 통해 TMB의 측정법과 치료 적용법에 대한 흥미로운 결론을 도출할 것이라 낙관하고 있다"고 강조했다.

다음은 일문일답.

Q. 이번 AACR-KCA 심포지엄에서 강연한 내용은 무엇인가.

오로라 세미나라 박사(이하 오로라)-종양변이부담(TMB)이 면역항암제 사용에 있어 예측적 바이오마커(predictive biomarker)로서의 가치에 대한 강연을 진행했다. 구체적으로는 ▲TMB가 무엇인지 ▲왜 TMB가 면역항암제 바이오마커로서 많은 관심을 받고 있는지 ▲실제 TMB를 임상적으로 적용하기 위해 어떠한 과정을 거쳐야 하는지에 대한 내용을 다뤘다.

요그 마스 박사(이하 요그)-현재 대두되는 바이오마커 관련 문제, 특히 TMB에 대한 독일의 접근법(initiative)에 대해 강연을 진행했다. QuIP에서 현재 진행하고 있는 연구에 최종 결과가 아직 나오지 않았지만 연구 개요와 방식을 소개하는 시간을 가졌다.

Q. 면역항암제 처방 기준인 바이오마커 설정과 관련해 도입 당시부터 PD-L1 발현율에는 의견이 분분한 상황이다.

오로라-면역항암제 바이오마커로서 PD-L1의 가치에 대한 연구는 현재 진행형이다. 암종에 따라 PD-L1의 발현율이 달라지고 특정 암종은 예상과 다르게 PD-L1 발현율과 효과가 비례적으로 이어지지 않는 경우도 있다.

연구자들은 그 외 다른 바이오마커도 암과의 연관성이 있을 것이라고 생각한다. 다만 PD-L1 발현율이 높은 암환자에서 치료제 반응률이 높다는 데이터가 존재하고 이를 토대로 주요 치료제들도 허가를 받았기 때문에 PD-L1이 바이오마커로서의 역할이 분명히 있다고 생각한다. PD-L1를 감안하면서 다른 바이오마커들도 살펴보는 것이 중요하다고 생각한다.

Q. 개발 중인 다양한 바이오마커들과 TMB의 차이점은 무엇인가?

오로라-보통 특정 암을 유발하는 돌연변이(driver mutation)가 존재하는 경우, 이를 타깃하는 표적치료제를 개발하는 것이 가능하다. 현재 연구가 진행되고 있는 바이오마커들은 ▲이분법적인 판단(각 바이오마커의 유무) ▲연속성(각 바이오마커의 발현율 차이) 등에서 구별된다.

그 외에도 기술적으로 표현을 해야 하는 바이오마커, 예를 들어 환자의 유전자 프로파일에 따라 특정 치료제를 예측하는 바이오마커 등 다양한 종류가 있다. 아울러 환자의 체내에 염증 상태를 판단하거나 면역세포를 판단하는 바이오마커도 있지만 아직은 탐색적 단계에 있다.

Q. 면역항암제 분야에서 TMB의 예측성을 어떻게 평가하나?

오로라-현재로서는 두 바이오마커 중 특정한 바이오마커가 더 예측성이 높은지를 말하기는 이르다. 즉, 증명할 수 있을 만큼의 데이터가 축적되지 않았다. 지금까지 발표된 데이터에 따르면, 아직 두 가지 바이오마커의 예측성의 상관관계는 확인되지 않았으며 각각의 바이오마커로 확인되는 환자군이 다르다.

때문에 PD-L1과 TMB는 과거 항암치료에서 활용되던 바이오마커들에 비해 조금 다른 면을 보이는 새로운 바이오마커임과 동시에 각각의 역할을 가지고 있다.

Q. 병리 조직학적 측면에서 QuIP이 진행하고 있는 PD-L1 및 TMB 관련 연구는 어떤 것이 있나?

요그-QuiP에서 진행했던 해당 분야의 유관 연구로는 TMB 관련 연구가 최초였다. 그 외 몇 달 전에 PD-L1 harmonization 연구도 요청받은 바 있고 본격적인 연구 진행을 위해 진단사, 제약사 등 파트너사들과 협의를 진행하고 있는 단계이다.

QuIP의 병리학자들은 PD-L1, TMB에 대한 연구가 중요하다고 생각하고 있으며 향후에도 두 가지 바이오마커에 각각의 연구를 진행할 예정이다. 이를 통해 면역항암제 사용에 기여할 것이라고 전망하고 있다.

Q. 바이오마커 사용에 있어 최근 부각되는 면역항암제 병용요법에는 어떤 연구들이 논의되나?

오로라-과학자들도 해당 분야에 대해 궁금해하고 있으며 관련 연구가 계속해서 진화하고 있다. 구체적으로는 치료제 조합에 따라 기준이 되는 바이오마커나 컷오프가 달라질 수 있으며, 아직 해당 분야에 대해서는 데이터를 수집하고 있는 상황이다.

Q. BMS는 어떤 암종에서 TMB 관련 연구를 진행하고 있나?

오로라-지금까지는 대부분의 연구들이 TMB가 높다고 알려진 암종에 대해 진행되고 있다. 폐암, 방광암, 흑색종이 TMB가 높다고 알려진 암종으로 해당 암종에서 연구가 시작됐다. 하지만 이제는 보다 다양한 암종에서 TMB 연구 피험자를 모집하고 있다.

더불어 BMS는 하나의 연구에서 가급적 여러 개의 바이오마커를 살펴보고 있다. CheckMate-227 연구에서는 PD-L1, TMB 등의 바이오마커를 살펴봤고 각각의 바이오마커에 대한 결과를 도출했다.

이를 테면 ▲종양항원에서 TMB, 신항원, 현미부수체 불안정성(Microsatellite Instability-High, MSI-H) ▲염증성 바이오마커에서는 염증유전자지표 ▲면역세포에서는 PD-L1을 포함하여 GEP, Lag-3, Regulatory T cell(Treg), MDSC(Myeloid derived suppressor cell) ▲호스트 환경에 전반적으로 영향을 주는 마이크로바이옴(microbiome)이나 생식세포(germline) 등을 살펴보고 있다.

Q. 면역항암제를 포함한 종양학 분야에서 바이오마커의 포지셔닝이 왜 중요한가?

오로라-항암제 분야에 다양한 치료제가 나오고 있지만 발전에도 불구 기대하는 반응을 보지 못하는 환자들이 많기 때문이다. 과학자들은 바이오마커를 이용해 특정 치료제에 반응하는 환자를 찾아 이들에서 높은 치료 반응률을 이끌어내는 것을 목표로 하고 있다.