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치매 효과 논란 글리아티린...최신 연구 살펴보니

발행날짜: 2019-05-03 06:00:58

기획-하ASCOMALVA 등 연구서 입증…대규모 RCT 없는 게 한계
전문가들 "대체 치료제가 없어 선택하는 상황…추가연구 필요"

인지장애 개선제 글리아티린을 둘러썬 효용성 논란이 2년째 반복되고 있다. 한쪽에서는 해외 사례를 들어 건강기능식품으로의 지위 변경을 요구하지만, 임상 현장에서는 다른 목소리가 들린다. 논란 반복의 이유와 최근 임상 결과들을 확인했다. -편집자 주

<상> "글리아티린 효용성 없다" 논란 반복 이유는?
<하> 임상으로 살펴본 글리아티린 "효과 있다"
일각의 주장대로 인지장애 개선제 글리아티린(성분명 콜린알포세레이트)은 정말 건강기능식품 정도의 유용성만 가진 걸까.

글리아티린의 임상적 근거가 부족하다면 매년 2000억원에 달하는 건강보험재정 낭비의 주범으로 지목될 수 있을 뿐더러 전문약에서 건강기능식품으로의 지위 변경이 불가피하다.

다만 글리아티린 논란의 핵심이 주로 20년 전 제출 자료의 부족한 임상 설계에 기반한다는 점에서 최신 연구에서 밝혀진 콜린알포세레이트 성분의 임상적 효과 반영이 필요한 상황.

글리아티린-도네페질 병용요법 근거로 흔히 인용되는 2016년 이탈리아 아스코말바(ASCOMALVA) 임상 연구 이후 축적된 임상 연구 결과를 고찰했다.

축적되는 최신 연구…인지 개선 효과 확인

콜린알포세레이트의 작용 기전은 복잡하다. 아세틸콜린은 신경계통에 있어 학습과 기억을 담당하는 신경전달물질인데 아세틸콜린의 생합성의 전구체 역할을 콜린알포세레이트가 담당한다. 콜린알포세레이트는 인지질이라는 특징이 있어 뇌와 신경세포 대사에서 신경세포의 구조와 기능을 유지하는 데 도움을 준다.

또 아세틸콜린의 전구체로서 아세틸콜린이 하는 뇌기능 유지 이용률을 높여주고 뇌신경세포 복구에 도움을 준다. 콜린알포세레이트의 작용 기전에 착안해 인지장애 개선제로서의 활용 가능성을 점검한 연구는 국내외에서 점진적으로 축적되고 있다.

먼저 러시아 모스코바 정신건강연구센터 가브릴로바 등의 연구진은 고령자의 인지기능장애에서의 콜린알포세레이트의 임상 효능 및 안전성 연구 결과(doi.org/10.17116/jnevro20181185145)를 2018년 발표했다. 특히 단독 요법의 예후를 살폈다는 점에서 의미가 있다.

연구진은 알츠하이머 병 (AD)의 치매 증상 단계를 대표하는 경증인지 장애 (aMCI)를 가진 50명의 환자(40명의 여성과 10명의 남성, 평균 연령 68.8세)에 콜린알포세레이트를 1200mg/일 용량으로 3 개월간 투여했다.

이중 15명의 환자가 1 년 이내에 동일한 치료를 다시 받았다. 투약 7-9 개월 후 치료 효과를 신경 심리 검사로 평가했다. 인지장애를 유발하는 유전자인 ApoE4를 가진 환자는 별도로 분류했다.

그 결과 간이정신상태검사(MMSE)의 상향이 관찰됐다. MMSE 점수의 평균값은 28점에서 치료 45일째 29점, 90일째 30점으로 상향됐다. 같은 기간 10개 단어 암기 검사 점수는 6.3점에서 7.3점, 7점을 기록했다. 10개 단어 지연 암기 검사는 5, 6, 7점으로 투약 일수에 따라 증세가 호전됐다.

ApoE4 유전자형을 가진 환자군에서도 비슷한 수준의 변화가 관찰됐다. ApoE4(-) 유전자형에서는 MMSE 점수는 28점에서 투약 45일째 29점, 90일째 30점을 기록했다. 10개 단어 암기 검사 점수는 6.3점에서 8점, 8.3점으로 상향됐다. 10개 단어 지연 암기 검사 역시 6점 7점, 8.5점으로 상향됐다.

연구진은 "치료 과정이 끝난 후 대부분의 지표는 치료 후 7-9 개월 동안 감소했지만, 인지 기능의 수준은 치료 전보다 더 높은 수준으로 유지됐다"며 "콜린알포세레이트는 내약성이 뛰어나고 알츠하이머 위험이 높은 환자, 특히 aMCI 증후군을 가진 노인 환자의 치매 예방을 위해 권장 될 수 있다"고 평가했다.

국내에서는 2017년 급성 일산화탄소 중독 후 발생된 지연성 뇌병증의 치료 증례로 콜린알포세레이트의 병용효과 가능성이 관찰됐다.

강원대병원 이선희 교수가 보고한 치료증례는 일산화탄소 흡입 후 56일이 지난 61세의 여성을 대상으로 한다. 첫 외래 방문 당시 간단한 의사소통은 가능했지만 지남력의 심각한 손상과 함께 치매선별검사(MMSE-DS)를 시행할 수 없을 정도의 상태였다.

이 교수는 양측 백질의 비가역적 손상이 진행된 지연성 뇌병증으로 판단해 인지기능 개선 및 악화를 예방하기 위해 도네페질 HCL 5mg/일과 콜린알포세레이트 800mg/일을 처방했다. 이는 아세틸콜린에스테라아제 억제제가 단독요법에 비해 병용요법이 인지와 행동장애를 유의하게 개선시켰다는 보고를 토대로 한 결정이었다.

약물 치료한 지 일주일 후 시행한 MMSE-DS상 점수는 12점이었으며, 부가적인 인지기능 개선이 있는 NMDA 수용체 길항제인 메만틴 5mg/일을 추가 투여했다. 이 주간 일주일에 3회 기억력 훈련과 관련된 인지재활치료를 병행하면서 MMSE-DS 점수는 12점 대에서 투약 24일째 28점으로 급속히 상향됐다.

이외에도 ▲스코폴라민으로 기억손상을 일으킨 알츠하이머 동물모델에서
콜린알포세레이트와 메만틴의 기억력 개선 효과(DOI 10.17480/psk.2017.61.6.292) ▲콜린알포세레이트의 해마 신경 발생 증가 기능(doi.org/10.1016/j.brainres.2016.10.011) ▲급성 허혈성 뇌졸중 후 신경성 연하 장애의 진단 및 치료(10.17116 / jnevro201811812264) 등을 통해 효용성이 관찰됐다.

▲글리아티린 효과 논란, 묻지마 처방이 부채질

고대의대 정신건강의학과 윤현철 교수는 "아세틸콜린에스테라아제 억제제가 인지기능 개선제로 쓰인다"며 "이와 마찬가지로 콜린성 기능을 회복하는 것이 인지기능 개선에 필요하다는 전제 아래 콜린성 전구체인 콜린알포세레이트가 치매 치료에 있어서 주목을 받고 있다"고 평했다.

그는 "아직 연구가 더 필요하지만 콜린알포세레이트는 부작용이 적고 인지기능 개선에 효과가 있다는 연구가 발표되고 있다"며 "단독 또는 아세틸콜린에스테라아제 억제제와의 병용요법에 대한 제안이 이뤄지고 있다"고 평가했다.

아직 확실한 치매치료제가 없어 치매 과정을 지연하는 약물에 집중할 수밖는 상황을 고려하면, 글리아티린 병용 요법의 편익이 부작용에 따른 손실을 상회한다고 판단할 수 있다.

콜린알포세레이트의 임상적 효과에도 불구하고 효용성 논란이 빚어지는 본질적인 원인은 치매 치료제로서의 가능성과 허가 사항인 인지장애 개선제간의 '간극'이 빚어낸 것으로 보인다.

글리아티린의 허가사항에 기재된 효능효과는 "뇌혈관 결손에 의한 2차 증상 및 변성 또는 퇴행성 뇌기질성 정신증후군 : 기억력저하와 착란, 의욕 및 자발성저하로 인한 방향감각장애, 의욕 및 자발성 저하, 집중력감소", "감정 및 행동변화 : 정서불안, 자극과민성, 주위무관심"로 한정된다.

콜린알포세레이트 성분은 흔히 알려진 '치매 예방약'이거나 '치매 치료제'가 아니라는 뜻이다. 문제는 이 성분이 치매의 예방 및 초기, 경등도 알츠하이머 치매 등에 광범위하게 처방되면서 보험재정에 대한 우려와 함께 효용성 논란을 불러온 것으로 풀이된다.

실제로 지난 3월 한국임상약학회지에 게재된 '건강보험 청구자료를 이용한 알츠하이머 치매 치료제와 콜린알포세레이트의 처방 양상 분석' 연구는 콜린알포세레이트의 광범위한 처방 실태를 진단한 바 있다.

성균관 약대 황상구, 박혜경 교수진은 도네페질과 리바스티그민, 갈라타민, 메만틴과 콜린알포세레이트의 처방 양상을 알아보기 위해 2016년 건강보험심사평가원 자료를 분석했다.

해당 기간동안 알츠하이머 치매로 한 번이라도 진단 및 처방받은 적이 있는 환자수 및 명세서수는 1만 2,620명, 7만 4,411건으로 전체 환자의 0.9%, 처방건수의 5.3%를 차지했다. 각 약물별 분포는 도네페질 8,855명, 메만틴 1,799명, 리바스티그민 1,037명, 갈란타민 607명이었다.

처방건수로 살펴보면, 알츠하이머 치매 치료제로 허가 받은 4가지 약물은 각각 도네페질 4만 9,452건, 메만틴 9,726건, 리바스티그민 4,339건, 갈란타민 2,952건이며, 이들 약물과 함께 처방된 콜린알포세레이트는 1만 7,655건으로 나타났다.

콜린알포세레이트의 총 처방 건수가 도네페질 다음으로 가장 많았으며 이는 알츠하이머 치매 치료제로 허가받은 리바스티그민, 갈란타민, 메만틴보다 많이 처방됐다는 뜻이 된다.

연구를 진행한 황상구 교수는 "알츠하이머 치매 환자에게 치료제로 인정되지 않은 콜린알포세레이트가 상당히 많이 처방되고 있는 결과를 확인했다"며 "알츠하이머 치매 치료제가 아님에도 불구하고 알츠하이머 치매 환자에게서 23.7%나 처방되고 있는 부분은 진료 지침과 급여 기준 약제로의 포함에 대한 점검이 필요함을 시사한다"고 말했다.

치매를 예방하고 조기에 치료하고자 하는 관심에서 콜린알포세레이트의 광범위한 처방이 이뤄졌다면, 이는 전문약의 영역이 아닌 건기식이나 일반약 범주에서 관리돼야 한다는 게 황 교수의 판단이다.

이와 관련 모 대학병원 교수는 "치매의 적절한 진단과 치료에는 주기적인 관찰이 필요하다"며 "병용요법의 효과가 관찰됐고, 병용에 따른 적절한 증감 등은 의료진의 판단이 필요한 부분이기 때문에 전문약으로 두고 관리하는 것이 적절하다"고 덧붙였다.