메디칼타임즈는 NICE(National Institute for Clinical Excellence)의 최적의 고혈압 치료 가이드라인과 지침 단일화 등을 주제로 최근 학술좌담회를 진행했다.

고혈압을 다루는 임상 의사들에게 보다 나은 치료 정보를 제공하기 위해서다.

런던대학병원 브라이언 윌리엄스 박사와 고려대 안산병원 순환기내과 김용현 교수가 주제 발표를, 최동훈 세브란스병원 심장내과 교수가 좌장을 맡았다.

패널은 8명(연세의대 박성하, 고려의대 김진원, 한림의대 조상호, 서울의대 서재빈, 일산병원 신상훈, 가천의대 문정근, 중앙의대 원호연, 한림의대 조정래)의 교수가 참석했다.

브라이언 윌리엄스 박사는 "고혈압 복합제는 혈압 조절 추이에 따라 배합만을 바꿔 편리하게 치료할 수 있고 단일제 특히 CCB만을 사용할 때에 비해 부종과 같은 부작용을 감소시킬 수 있다는 점에서 단일제보다 유리하다"고 강조했다.

그러면서 "복합제로 초기치료를 시작한 환자들은 기본적으로 치료 이전 기준선의 위험도가 단일제보다 높다. 그래서 단일제로 초기 치료를 시작한 환자군과의 비교가 이뤄지지 않는다. 초기 치료로 복합제를 사용한 무작위 조절 연구가 수행돼야 한다"고 강조했다.

브라이언 윌리엄스 박사(Prof. Bryan Williams)

주제발표 ① NICE(National Institute for Clinical Excellence)의 최적의 고혈압 치료 가이드라인과 가이드라인 단일화

최근 Lancet에 투고한 논문에서 125만명의 DP를 측정해 혈압에 따른 질병을 추적한 결과 고혈압으로 인한 위험 부담이 큰 질환이 뇌졸중이 아닌 심장질환이라는 사실을 밝혔다.

이를 바탕으로 고혈압으로 인한 수명 단축을 계산한 결과, 수명에 가장 큰 영향을 주는 인자는 수축기 혈압이고, 수명을 가장 크게 단축하는 질환은 심장 질환이라는 사실도 확인했다.

Lancet 저널은 사설을 통해 이 논문을 언급하며 10억 인구가 고혈압을 앓고 있고 매해 940만명이 사망에 이르며 30세 심혈관 질환 가능성이 63%에 달한다고 강조했다(Rapsomaniki E, et al. Lancet 2014; 383(9932):1899-911).

이어 이런 상황을 미뤄볼 때 현재의 치료 가이드라인이 너무 복잡하며 더 단순한 치료전략이 필요하다고 피력했다(Lancet editorial May 31st 2014)

치료 향상이라는 관점에서 오늘날의 고혈압제는 첫째 효과적인 24시간 혈압조절(24 hour blood pressure control) 효과가 있어야 한다.

둘째 심장질환은 예방할 수 있어야 하며 셋째 고혈압환자는 당뇨에 걸릴 확률이 2배 높아지기 때문에 대사하기 쉬워야한다.

마지막으로 간과하기 쉬운 부분인데 내약성(well-tolerated)이 좋아야 한다.

2011년 NICE에서는 비용 효율성(cost-effectiveness)에 대한 연구를 진행했는데, 치료하지 않는 것을 포함한 고혈압 치료제별로 QALY(Quality-Adjusted of Life Years; 생존율 증가와 사망률의 수치)에 따른 비용을 계산했다.

그 결과 고혈압을 치료하는 것이 그냥 두는 것보다 비용적인 측면에서 효율적이었으며, β-차단제보다 RAS blocker, CCB, thiazide계 이뇨제가 비용 효율성에서 우월했다.

이 결과를 바탕으로 단일제제로 RAS blocker(젊은 환자), CCB(55세 이상 환자와 흑인) 또는 이뇨제(심장마비 부종 위험 환자)를 쓰던 기존의 NICE 가이드라인이 변경됐다.

현재 NICE 가이드라인은 RAS blocker와 CCB 복합제를 권장하며 효과가 충분치 않은 경우 이뇨제를 더한 3종 복합제를 추천하고 있다.

이런 간단해진 치료 가이드라인에 대한 의사들의 만족도는 높다.

American Society of Hypertension(ASH)과 International Society of Hypertension(ISH), Joint National Committee 8th(JNC-8)의 가이드라인 또한 NICE와 유사하다.

European Society of Hypertension(ESH)과 European Society of Cardiology(ESC)의 가이드라인도 기타 약물들을 옵션으로 두고 있다는 점을 제외하면 NICE와 비슷하다.

ACEI vs ARB

RAS blocker로 가능한 약물 옵션인 ACEI와 ARB를 비교한 ONTARGET 연구를 통해 ACEI와 ARB가 혈압강하 효과에서 비슷한 수준을 보이고 심장마비, 심근경색 등 심혈관 질환 예방에도 뚜렷한 차이를 보이지 않으며, 이 둘의 배합이 특별한 효과증진을 나타내지 않는다는 것이 드러났다(ONTARGET Investigators. N Engl J Med 2008; 358:1547–59).

하지만 24시간 혈압조절(24 hours blood pressure control)에서 ARB가 ACEI에 비해 월등한 효과를 보였으며(Fabia et al. J Hypertension 2007; 25:1327–1336), 내약성과 지속성 측면에서도 같은 모습을 보였다(Elliott. J Clin Hypertens. 2007; 9:A210).

ARB + CCB vs ARB + 이뇨제(Diuretics)

Avoiding Cardiovascular Events Through Combination Therapy in Patients Living with Systolic Hypertension(ACCOMPLISH) 연구는 ACEI-CCB 복합제와 ACEI-Thiazide의 혈압 조절 효과를 비교한 연구다.

놀랍게도 ACEI와 CCB의 복합제가 ACEI-thiazide 복합제보다 20%나 높은 수치로 위험도를 낮추는 결과를 보였다(Jamerson K, et al. N Engl J Med 2008; 359:241728).

혈압 변동성(Blood pressure variability)이 높을수록 혈압과는 별도로 뇌졸중은 증가한다.

Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes(ASCOT) 연구를 통해 환자 평균 혈압의 표준편차(Standard Deviation)와 변량계수(Coefficient of Variation; CV)를 측정해 CCB와 β-차단제 효과를 비교했을 때 CCB 치료군에서 SD와 CV가 현저하게 낮아졌다(Rothwell et al, Lancet Neurol 2010; 9:469–80).

이 결과를 CCB, β-차단제, 이뇨제 등을 비교한 ASCOT의 또 다른 하위분석 연구결과(Webb AJS, et al. Lancet 2010; 375(9718):906-15) CCB가 혈압 변동성을 감소시키는 효과가 있다고 볼 수 있다.

CCB+ARB 복합제가 이뇨제+ARB 복합제보다 이로운 마지막 이유는 대사효과(metabolic effect) 때문이다.

고혈압 환자의 당뇨병 합병 확률은 2배로 증가하는데, ARB는 고혈압제에서도 당뇨를 유발할 확률이 가장 낮다(Elliot and Meyer. Lancet 2007; 369:201–7).

CCB+ARB군과 이뇨제+ARB군을 78주간 투여한 환자들의 당뇨병을 확인해 비교한 실험에서 이뇨제와 ARB를 병용한 환자 중 20%에서 당뇨병이 생겼다(Martinez-Martin et al. J Hum Hypertens 2010; 25:346–353).

복합제 치료

여전히 고혈압을 치료할 때 단일제에서 효과에 따라 복용량을 증량하는 순차적인 치료전략이 쓰이고 있다.

American General Medicine 2009에 따르면 thiazide(이뇨제), β-blocker, ACEI, CCB와 기타 제제의 증가로 따른 추가적인 혈압감소 효과는 20%였다.

반면 적은 용량의 단일제제에 다른 계통의 약물을 배합하면 추가적인 혈압감소 효과가 100%였다(Wald et al. Am J Med 2009; 122:290-300).

Olmesartan 40mg, amlodipine 5mg, 10mg, olmesartan 40mg/amlodipine 5mg, olmesartan 40mg/amlodipin 10mg, 위약을 투여한 환자들의 혈압을 2주간 비교한 결과에서 복합제 투여군의 혈압이 월등하게 낮아졌다(Kreutz. Vasc Health Risk Manag 2011; 7:183–192).

NICE에서는 2종 복합제와 함께 3종 복합제도 권장한다.

3종 복합제는 2종 복합제에 비해서도 효과가 더 뛰어난데 olmesartan과 amlodipine 40mg/10mg 복합제로 4분의 3 환자의 혈압을 140/90mmHg 이하로 낮췄던데 비해 hydrochlorothiazide까지 배합한 3종 복합제로는 대부분 환자의 혈압이 140/90mmHg이하로 떨어졌다.

복합제는 혈압 조절 추이에 따라 배합만을 바꿔 편리하게 치료 가능하다는 점과 단일제 특히 CCB만을 사용할 때에 비해 부종과 같은 부작용을 감소 시킬 수 있다는 점에서 단일제보다 유리하다.

초기 치료로 배합치료를 시작한 연구 필요

복합제로 초기치료를 시작한 환자들은 기본적으로 치료 이전 기준선의 위험도가 높은데, 이것이 초기 치료로 복합제를 사용한 이유이므로 단일제제로 초기치료를 시작한 환자군과의 비교가 이뤄지지 않는다.

그러므로 초기치료로 복합제 치료를 시행한 무작위조절 연구가 이루어져야 한다.

고려대학교 안산병원 김용현 교수

주제발표 ② ARB의 장기 보호

ARB가 RAS에 작용하는 기전

Angiotensinogen은 단계적으로 angiotensin I(Ang I), angiotensin II(Ang II)로 변하고 이것이 antgiotensin II type 1 수용체(AT1R)에 붙어 심혈관계에 악영향을 미친다.

ACEI는 Ang I이 Ang II가 되는 것을 저해하지만 kinase와 같은 효소들에 의해 angiotensin escape가 발생해 완전한 angiotensin 저해를 이룰 수 없다.

반면, ARB는 Ang I 수용체를 저해하므로 angiotensin escape를 방지할 수 있다(Volpe et al. Ital Heart J 2005; 6(S1):16S-23S).

Angiotensin은 ACE2에 의해 Ang I-7로 변하며 Mas 수용체를 통해 심혈관계를 이롭게 한다.

Renin 저해제(Ang I 생성 억제), ACEI(Ang II 생성 억제), ARB(Ang II-AT1R 결합 저해)로 이러한 system을 저해할 수 있는데, ARB가 AT1R를 저해하면 Ang II가 증가하고 이어 더 많은 Ang I-7이 생성된다.

따라서 Ang II로 인한 사구체 투과율 증가를 억제해 단백뇨, 알부민뇨 등을 방지할 수 있다.

또한 증가한 Ang I-7은 Mas 수용체를 통해 산화한 스트레스와 염증을 감소시키며, 혈관확장 효과를 통해 혈관비대, 혈관 섬유화, 혈전증을 억제하는 등 다양하게 심혈관 기능을 향상시킨다.

혈압조절 효과와 장기기능손상

많은 연구에서 ARB가 심부전, 심근경색, 심혈관 질환, 신장 질환에 효과가 있음을 밝혔다.

ARB 중 혈압을 낮추는 가운데 olmartan은 가장 돋보이는 효과를 보였다(Fabia et al. J Hypertension 2007; 25:1327–36).

Olmesartan 효과는 가장 널리 알려진 ACEI 중 하나인 ramipril과 비견할만한 효과를 보인다(Malacco E, Omboni S, Volpe M, et al. J Hypertens 2010; 28:2342-50).

ARB는 혈압조절 외에도 다양한 효과를 보인다.

Losartan과 atenolol은 둘 다 혈압강하에서 비슷한 효과를 보이지만 microalbuminuria에서는 losartan이 더 큰 효과를 보였다(Dahlof et al. Lancet 2002; 359: 995–1003 ; Ibsen et. al. J Hypertens 2004; 22:1805–1811).

Losartan은 또한 동맥혈관의 비대를 방지함으로써 뇌졸중을 예방했다(Dahlof et al. Lancet 2002; 359: 995–1003 ; Devereux et al. Circulation 2004; 110;1456-1462).

Atenolol 과 Olmesartan을 비교한 연구에서 환자를 무작위로 두 그룹으로 나누고 실험을 진행한 결과 평균 인티마 중막 두께변화(mean ΔIntima-media thickness; IMT)와 혈압에는 큰 차이가 없었다.

하지만 평균 혈중 플라그 용량변화(mean Δ blood plaque volume)을 측정한결과 atenolol에 비해 olmesartan이 크게 감소시켰다(Stumpe KO, et al. Ther Adv Cardiovasc Dis. 2007;1:97–106).

신장 보호에 대한 ARB의 효과를 연구한 실험에서는, olmesartan군과 위약군이 동일한 수준의 혈압감소, GFR 효과를 보였으나, olmesartan은 신장관류를 증가시키고 신장혈관저항을 감소시킴으로써 신장의 혈액동태수준 개선에 월등히 효과적이었다(Fliser D, et al. J Am Soc Nephrol. 2005; 4:1135–40).

Olmesartan 염증에 대한 효과 연구에서 역시 olmesatan이 CRP, TNF-α, interleukin-6 등의 염증 지표를 감소시켰으며, 순환성 혈관 내피간세포(endothelial progenitor cell; EPC)와 내피기능 이상, 심혈관 위험성과의 관계연구에서도 당뇨환자의 EPC 수치를 증가시켰다(Bahlmann FH, et al. Hypertension. 2005; 45:526–9).

Microalbuminuria : 치료의 목표

알부민뇨증은 심혈관 사망, 심혈관 질환, 심장 허혈성 질환, 관상동맥 질환, 심근경색후의 생존, 뇌졸중을 예측하는 지표다.

WESDR(Wisconsin Epidemiological Study of Diiabetic Retinopaty) 연구는 알부민뇨증 환자의 생존율이 정상인보다 낮다는 것을 밝혔으며(Valmadrid et al. Arch Intern Med. 2000; 160:1093-100), United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) 연구는 알부민뇨 배출이 심해짐에 따라 당뇨에서 심혈관 위험이 증가했다(Adler et al. Kidney Int. 2003; 63:225-32).

알부민뇨는 특히 심혈관 질환 환자의 사망 위험에 대한 강력한 예측자이며(Hillege et al. Circulation 2002; 106:1777-82), 이것은 Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension(LIFE) 연구 결과와도 맥락이 같다(Ibsen et al. Hypertension 2005; 45:198-202).

패널토의(모든 질문에 대한 답변은 브라이언 윌리엄스)

(최동훈)고혈압 환자의 target organ damage를 진단하기 위한 초기시험으로는 어떤 것을 시행하는가.

가이드라인에서 권장하는 바와 같이 ECG(LVH가 있는가를 진단), urinalysis 외에 blood glucose, lipid, electrolytes를 검사하여 2차적 심혈관 질환여부를 판단한다.

(조정래)StageII 170/90인데 증상이 없으면 어떻게 치료하는가.

ABPM을 정례적으로 시행하며, ARB+CCB의 2종 복합제로 치료를 시작한다. 왜냐하면 2종만으로도 놀라운 효과를 보이기도 하며, 대사장애(metabolic disturbance) 측면에서 CCB를 배합한 2종 복합제가 유리하기 때문이다.

개인적으로는 일반적으로 olmesartan 40mg + amlodipine 5mg으로 시작해서 효과가 약할 경우 40mg + 10mg으로 바꾼다. 10mg으로 시작하지 않는 것은 부종이 발생할 확률 때문이다.

(조정래)다루기 힘든 진찰전 혈압상승(white-coat hypertension)의 경우에는 어떻게 하는가.

이게 진짜 문제인데, 20-25%가 white-coat hypertension이며 이중 대부분은 경한 수준의 고혈압 환자이다.

Stage II라면 white-coat일 가능성이 미미하며 대다수는 stage I이다. 집이나 직장에서 혈압이 정상이라면 치료하면 overtreatment이므로 treat해서는 안된다.

다만 주기적(6개월~1년)으로 내원하여 ABPM 측정할것을 권한다. 그러나 대부분 이를 꺼리게 되며 그경우에는 home-monitor를 권하며 그 reading을 통해 지속적으로 지켜본다.

(김진원)Olmesartan의 부작용(장질환)등에 대해서는 어떻게 알고 있는가.

이러한 보고에 대해서 알고 있으나, 직접 본 적은 없다. 산발적인 사례들에 대한 보고는 대단히 다루기가 껄끄럽다.

환자들은 때때로 설사를 경험하며 그래서 이것이 약 때문인 것으로 보게 되는데, 하지만 이러한 사례는 대단히 드물며, 설령 발생한다 하더라도 투약을 중지함으로써 증상을 없앨 수 있다.

(문정근)Lancet의 혈압 조절에 있어서의 비용효율성은 너무 단면적이라고 생각한다. 항고혈압약을 1-2년 처방하고 나서 많은 수의 환자가 정상 혹은 심지어는 저혈압인 경우도 있는데, 이 경우에는 약을 줄여야 하는가.

BP는 개인별로 다르며 때문에 모두에게 140/70이라는 혈압 조건이 최적이라고 보기는 힘들다. 그러므로 장기손상의 척도(예를 들어, microalbuminuria)를 측정하고 이들의 손상의 완화를 확인하여 BP가 최적의 수준에 도달했는가를 판가름해야 한다.

가이드라인들은 BP를 낮추라고 권장하지만 얼마나 내려야 하는가에 대해서는 언급이 없다. 그러므로 환자와의 문진을 통해, 무력감, 어지러움 등의 증상을 통해 투약량을 다시 설정해야 한다.

(박성하)CCB가 혈압변동성에 가장 효과적이라고 언급했는데, 최근의 ELSA study에서 lacidipine이 atenolol보다 낫지는 않다고 밝힌 바가 있다. 이에 대해 어떻게 생각하는가.

Lacidipine이 영국에 처음 출시됐을 때, 부종을 유발하지 않는 이유로 훌륭한 CCB약물로 평가 받았는데, 당시 나는 이것이 약으로써의 효과가 없기 때문이라고 평가했던 기억이 난다.

왜냐하면 효과를 보이지만 부종을 발생시키지 않는 CCB는 없기 때문이다. 나는 lacidipine을 상대적으로 약한 약물이라고 평가하고 있으며 아마도 지속시간이 짧은 것이 그 원인일 것이라고 보고 있다.

(신상훈)CCB+ARB를 최고 양을 쓴 뒤 효과가 없을 때 이뇨제와 배합하는 것이 나은가, CCB+ARB를 낮은 양을 쓰고 효과가 없을 때 이뇨제와 배합하는 게 나은가.

혈압 조절 추이를 보며 결정해야 한다.

만족할만한 수준은 아니지만 어느 정도 차도를 보이는 경우에는 양을 늘리고, 차도를 거의 보이지 않으면 즉시 3종 복합제로 변경한다.