SGLT-2 억제제 신약 '에르투글리플로진(제품명 스테글라트로)'의 대규모 심혈관 안전성평가 임상(CVOT) 'VERTIS-CV 연구'의 추가분석 결과가 나왔다.

주목할 점은, 심혈관 혜택보다는 위약 대비 비열등한 효과 검증에 머물러야 했던 지난 6월 미국당뇨병학회(ADA) 최초 분석 결과와는 일부 결을 달리했다는 부분이다.

다파글리플로진이나 엠파글리플로진 등 SGLT-2 억제제 선발 계열약들과 비슷하게, 심박출률이 감소한 심부전 환자나 신기능이 일부 보존된 환자에서는 개선혜택이 두드러지는 것으로 보고하며 계열효과에 대한 기대감을 다시 한 번 조명했다.

코로나19 대유행 여파로 온라인 회의로 생중계된 올해 유럽당뇨병학회(EASD) 학술대회에서는 SGLT-2 억제제 에르투글리플로진의 대규모 심혈관 임상의 추가 분석 데이터가 25일 현지시간 공개됐다.

학회 발표를 진행한 미국 미시시피메디칼센터장인 자베드 버틀러(Javed Butler) 교수는 "모든 계열들에서는 통상 혈당강하 효과에 더해 심부전 입원율을 개선하는 혜택을 보여주고 있다"면서 "어떤 성분이 좋은지에 대해서는 가이드라인 근거수준과 각종 허가 적응증 등을 참조해야겠지만, 이번 에르투글리플로진의 임상 결과를 놓고 약물 계열효과에 대해선 보다 심도 깊은 논의들이 진행될 수 있을 것"이라고 밝혔다.

이어 "특히 기존 심혈관질환이나 만성신장질환 감소, 심부전 개선 목표 등을 고려하면서 각 성분제제들 마다의 처방을 고려해볼 수 있을 것"이라고 덧붙였다.

이번 학회에서는 VERTIS CV 연구에 큰 특징으로는, 신장 아웃콤 평가 데이터를 꼽았다. 신장 사망을 비롯한 투석이 필요한 경우 또는 혈청 크레아티닌 수치가 두 배가 되는 시점 등을 복합 평가한 결과 에르투글리플로진은 위약과의 비교에서 상대적 위험도를 통계적으로 유의하게 34% 감소시킨 것이다. 이러한 수치는 대략 절대적 감소 수치로는 1% 정도에 해당됐지만, 다른 계열약들의 임상 결과와 비교했을때, 신장보호 혜택에 대해서는 계열효과를 유추해볼 수 있다는 결론이었다.

더욱이 사구체여과율(eGFR)이 40% 이상 떨어진 환자에서는 이러한 신장보호 효과가 더 많다는 점을 지목했다.

학회는 "신장보호 효과를 놓고서는 계열약들과 비견되는 여러 지표들을 제시했지만, 관건은 심혈관질환 보호효과였다"면서 "VERTIS CV 연구의 전반적인 혜택을 보면, 심부전 환자의 입원 예방 혜택을 제외하고는 심혈관 혜택이 상대적으로 적은 것으로 나타난다"고 평가했다.

그러면서 "에르투글리플로진 임상의 특징은, 환자 모집 디자인 상 심부전 환자의 과거력과 좌심실 박출률을 따로 구분해 분석한 것이 나머지 대규모 CVOT 임상들과 차이점"이라며 "환자들의 25% 수준이 심부전 과거력을 가지고 있었고, 절반 가량이 심박츌률이 보존된 심부전 환자들이었는데 심부전 입원율을 위약 대비 상대적으로 30% 감소시켰다. 이는 대략 0.5%의 절대적 감소치를 나타낸 것"이라고 분석했다.

논의를 통해 "이러한 수치는 매우 작아서 신뢰근거로 만들기엔 다소 빈약할 수 있겠지만, 계열효과에 대한 일부 힌트를 제시해주는 결과"라며 "해당 환자군을 대상으로 잡은 추가적인 임상 결과들이 기다려지는 이유"라고 덧붙였다.

무엇보다 에르투글리플로진의 VERTIS-CV 연구에서 주목할 점은, 여타 SGLT-2 억제제 계열약의 대규모 심혈관임상들과 비교해 '심혈관질환' 동반환자들의 참여율이 100%였다는 대목이다. 특히, SGLT-2 억제제 계열약에서 부각되는 '심부전' 환자의 등록 비중은 타 CVOT에 비해 두 배 이상 큰 규모를 보인 것.

실제, 심부전 과거력을 가진 환자들의 임상참여율을 놓고 다파글리플로진의 경우 10.0%(DECLARE-TIMI 58 연구), 엠파글리플로진 10.1%(EMPA-REG OUTCOME 연구), 카나글리플로진 14.4%(CANVAS 연구)인데 반해 이번 VERTIS-CV 연구에는 23.7%의 심부전 환자들이 등록되면서 최대치를 기록한 것이다.

위약 대비 비열등성 검증을 위한 주요 심혈관사건(MACE) 비교(일차 평가지표)에서는 안전성을 검증받은 동시에, 우월성 검증을 위한 이차 평가지표 분석의 경우엔 심부전 입원 위험을 30%까지 감소시키며 우월한 개선혜택을 보였다.

이차 평가지표인 인심혈관 사망 또는 심부전으로 인한 입원 지표의 경우엔 통계적으로 유의한 개선효과까지는 확인하지 못했으나, SGLT-2 억제제 계열약들에서 공통적으로 제시되는 심부전 개선 및 신장 보호효과 만큼은 일관된 흐름을 재확인시켜줬다는 평가다.

관전 포인트. "HFpEF 개선 및 신장효과 일관성 두드러져"

세부 데이터를 살펴보면, 이중맹검방식으로 진행된 이번 위약대조군임상은 평균 3.5년간의 추적관찰이 진행됐다. 전향적 분석 연구(ITT)에는 총 8246명의 제2형 당뇨병과 죽상경화성 심혈관질환(ASCVD)을 동반한 환자들이 임상에 100% 등록됐다. 이들을 위약군(2747명)과 에르투글리플로진5mg 투약군(2752명), 에르투글리플로진15mg 투약군(2747명)으로 각각 구분해 효과와 안전성을 평가했다.

연구시작시 임상 등록환자들은 연령대가 64.4세로 남성 환자의 비율이 70.3%로 높았다. 인종과 관련해서는 백인(87.8%)이 가장 많았고 뒤이어 아시아인이 6.1%로 많은 분포를 보였다.

특징적으로 이들은 제2형 당뇨병에 더해 심혈관질환 과거력을 다양하게 동반하고 있었다. 에르투글리플로진 투약군의 경우 관상동맥질환(CAD) 75.4%를 비롯한 심근경색 47.7%, 관상동맥재개통술(coronary revascularization) 57.8%, 심부전 23.4%, 말초동맥질환(PAD) 18.7%, 뇌혈관질환 23.2%, 뇌졸중 21.5% 등을 차지했던 것. 결과적으로, 심혈관질환 고위험군에서 에르투글리플로진이 가진 심혈관 이차예방효과를 파악하는데 초점을 잡은 것으로 풀이된다.

일단 앞선 결과와 마찬가지로 에르투글리플로진의 혈당강하(당화혈색소 개선) 및 체중과 수축기혈압 감소효과에는 일관된 혜택을 보고했다. 관건은, VERTIS-CV 연구가 집중한 심혈관 혜택과 신장 보호효과.

그 결과, 우월성 검증을 위한 이차 평가지표였던 심혈관 사망 또는 심부전으로 인한 입원 지표의 경우엔 에르투글리플로진 투약군에서 8.1%로 위약군 9.1% 대비 위험도가 12% 낮았지만 통계적으로 유의한 수준에는 들지 못했다. 다만, 심부전 입원 지표의 경우 에르투글리플로진 투약군은 심부전 입원이 2.5%로 위약군 3.6%에 비해 위험도를 30% 감소시키며 통계적으로도 두드러지는 개선효과를 제시한 것이다.

신장관련 사망 및 투석/이식 또는 혈청 크레아티닌이 두배가 되는 경우 등 신장 복합 평가지표도 에르투글리플로진 투약군에서 위약 대비 위험도를 19% 줄였으나 통계적 유의성으로 이어지지는 못했지만 경향성을 확인했다.

한편 현재 경구용 혈당강하제 시장에서 SGLT-2 억제제를 주목하는 이유는 간단하다. 2010년 심장병 안전성 문제로 시장 퇴출 파장을 일으킨 TZD 계열약 '아반디아(-글리타존)' 사태를 통해 처방권에 진입하는 모든 혈당강하제들에 심혈관 안전성 평가자료가 요구됐는데, 신규 경구제인 SGLT-2 억제제에서는 이러한 안전성을 넘어 심혈관 사망 및 심부전 입원 위험 개선, 신장 보호효과 등에 두드러지는 혜택이 확인되면서 국내외 진료지침 변화를 주도하는 상황이다(Can J Diabetes. 2020 Feb;44[1]:61-7).