ALT(Alanine Aminotransferase) 수치 조기 정상화를 통한 B형 간염 대응과 간암 예방 전략에 대한 근거들이 계속해서 업데이트되고 있지만 급여 기준에 대한 한계로 학자들의 고민이 깊어지고 있다.

ALT의 중요성을 세계에 전파한 대규모 연구를 이끈 홍콩은 물론 우리나라도 급여 기준에 대한 한계에 공감하며 개선의 필요성을 강조하고 나선 것.

ALT 수치 조기 정상화 통한 간암 발병 통제 전략 연구 재조명

이같은 논의는 코로나의 영향으로 온라인으로 열린 소화기연관학회 국제학술대회(Korea Digestive Disease Week)에서 이뤄졌다.

만성 B형 간염 치료 목표 달성을 위한 ALT 수치의 역할(The Role of ALT to Achieve Treatment Goal of CHB)을 주제로 진행된 온라인 심포지엄을 통해 안상훈 세브란스병원 간센터장과 홍콩 중문대 그레이스 웡(Grace Wong) 교수가 한국과 홍콩의 상황과 연구를 공유하는 자리가 마련된 것이다.

이 자리에서 그레이스 웡 교수는 B형 간염에 대한 항바이러스 약물 치료 시작시 1년 내에 ALT 수치를 정상화 시켜 적극적으로 간암을 통제하는 전략의 중요성을 강조했다.

본인이 주도한 대규모 임상 시험 결과 업데이트를 통해 ALT 조기 정상화의 중요성을 다시 한번 역설한 것(10.1016/j.jhep.2018.05.009).

웡 교수가 이끄는 연구진은 테노포비르(TDF) 또는 엔테카비르(ETV)로 치료 받은 B형 간염 환자 2만명을 대상으로 4년간 전향적 추적 관찰을 진행하며 치료 진행 12개월 시점에서 ALT 수치 정상화 달성 여부를 확인하는 방식으로 예후를 분석했다.

그 결과 치료 첫 해에 ALT 수치 정상화를 달성한 환자군에서 간암 발병과 간 기능 이상(Hepatic Event) 위험이 절반으로 감소한 것으로 나타났다.

이어지는 하위 그룹 연구에서도 마찬가지 결과가 나타났다. 치료 시작 6개월에서 1년내에 적극적인 처방 전략으로 ALT 수치를 정상화시킨 환자들이 대조군에 비해 간암 발병 위험이 절반 가량 낮아졌기 때문이다.

이는 한국에서 이뤄진 연구에서도 마찬가지 결과로 나타났다. 올해 미국소화기학회지(The American Journal of Gastroenterology)에 실린 대규모 코호트 연구가 그 것 (doi.org/10.14309/ajg.0000000000000490). 특히 이 연구는 홍콩의 연구와 상당 부분 유사하게 설계됐다는 점에서 비교 대상으로 가치를 지닌다는 평가다.

실제로 이 연구는 2007년 1월부터 2016년 1월까지 10년간 테노포비르(TDF) 또는 엔테카비르(ETV)로 치료를 시작한 만성 B형 간염 초 치료 환자 4639명을 추적 관찰한 결과를 담고 있다.

연구 결과를 보면 평균 5.6년(중앙값)간 관찰 결과 총 4639명의 환자 가운데 509명(11.0%)에게 간암이 발병한 것으로 분석됐다. ALT 정상화는 1년 시점에 65.6%, 2년 시점에 81.9%가 이뤄졌다.

또한 6개월 이내에 ALT 정상화가 이뤄진 환자들은 대조군에 비해 무려 절반 가량(HR 0.57) 간암 발병 위험이 낮아졌다.

특히 ALT 정상화가 6개월 이내에 이뤄진 경우에 비해 6-12, 12-24, 24개월 이상 시점으로 ALT 정상화가 지연된 경우 간암 발병 위험이 점진적으로 증가한다는 사실을 확인했다.

ALT 조기 정상화가 지방간, 간경변, B형간염 바이러스 반응과 상관없이 독립적으로 간암 발병을 유의하게 낮춘다는 것을 입증한 셈이다.

한국과 홍콩 모두 유사한 연구 결과 도출 "ALT 정상화 간암 예방 핵심"

이러한 연구 결과들을 바탕으로 한국과 홍콩의 의학자들은 ALT 조기 정상화를 통한 간암 예방 전략의 중요성에 다시 한번 공감했다.

안상훈 교수는 공유된 연구에 대해 "최근 만성 B형 간염 치료에 있어 ALT 수치를 조기에 정상화하는 것이 무엇보다 중요하다는 대규모 연구들이 계속해서 업데이트되고 있다"며 "결국 ALT 정상화를 통해 간경변이나 간암과 같은 심각한 간질환으로 발전하지 않도록 보다 효과적으로 관리하는 것이 키워드인 셈"이라고 말했다.

마찬가지로 그레이스 웡 교수도 ALT를 간질환의 새로운 지표로 삼아야 한다고 강조했다. 이러한 연구들이 가리키고 있는 부분이 바로 그 곳에 있다는 설명이다.

그레이스 웡 교수는 "과거 ALT 수치는 B형간염 치료 시작을 판단하는데만 사용돼 왔지만 최근에는 여러 연구들을 통해 ALT 수치가 치료 과정과 모니터링에도 중요한 역할을 하는 것으로 확인되고 있다"고 설명했다.

이어 그는 "특히 ALT 수치 정상화가 간암 발병 위험 감소와 관련이 있다는 사실이 밝혀지면서 그 중요성이 재조명되고 있는 상황"이라며 "최근 새롭게 주목되는 치료 전략은 항바이러스 치료 시작 1년 내에 ALT 수치를 정상화시키는 것"이라고 제언했다.

이러한 치료 전략의 핵심으로 두 학자들은 모두 TAF(테노포비르 알라페나미드 푸마레이트)의 역할을 중요하게 제시했다. 하지만 급여 기준 등의 한계로 이를 적극적으로 활용할 수 없다는데 공감하며 개선이 필요하다는데 입을 모았다.

실제로 이번에 업데이트된 TAF의 유효성 및 안전성에 대한 무작위 이중맹검 비열등성 임상시험 108, 110의 144주 데이터를 보면 이같은 경향은 분명하게 드러난다.

업데이트된 '108' 임상 시험에 따르면 48주 시점에 ALT 수치 정상화에 도달한 환자 비율은 TAF 치료군에서 50%, TDF 치료군에서 32%였던 것(p=0.0005)

또한 96주 시점에는 각각 50%와 40%(p=0.035), 144주 시점에는 60%와 48%(p=0.081)의 도달률을 보였다.

또한 '110' 임상시험에 따르면, 48주 시점에 ALT 수치 정상화에 도달한 환자는 TAF 치료군에서 45%, TDF 치료군에서 36%였다(p=0.014). 96주 시점에는 각각 52%와 42%(p=0.003), 144주 시점에는 55%와 43%(p=0.007)가 목표에 도달했다.

그레이스웡 교수는 "결론적으로 ALT 정상화가 간암 발병 위험 감소에 큰 영향을 미치는 만큼 ALT 정상화에 가장 큰 이점이 있는 TAF를 얼마나 효율적으로 쓰는가가 치료 전략의 관건이라는 의미"라고 강조했다.

이어 그는 "하지만 한국은 물론 홍콩도 가이드라인은 물론 급여 지침마저도 ALT의 중요성을 간과하고 있다"며 "향후 홍콩과 한국 모두 설득력 있는 데이터를 지속적으로 쌓아 ALT 수치 정상화와 간암 위험 최소화를 목적으로 TAF를 1차 치료제로 선택할 수 있기를 기대한다"고 밝혔다.