서울의대 이형기 임상약리학 교수 "외삽 꼼꼼히 따져봐야"
같은 물질이라도 제조 환경이 조금이라도 바뀌면 다른 약으로 평가받는 바이오의약품. 그만큼 '예민한' 약이다.
때문에 화학 합성 의약품은 '만드는 약', 바이오의약품 '기르는 약'으로 표현된다. 개발 난이도에서 차원이 다르다는 소리다.
여기서 의문을 던진다.
이런 '예민한' 바이오의약품(오리지널)에 대한 바이오시밀러를 만든다고 치자.
바이오시밀러는 오리지널 적응증 A만 실험을 통해 입증했다. 그런데 규제 기관은 A는 물론 오리지널 적응증 B, C, D에도 허가를 내준다.
적응증 외삽(Indication Extrapolation)이다.
이형기 교수.
그렇다면 B, C, D에 대한 허가는 옳은 걸까.
최근 기자와 만난 서울대병원 이형기 교수는 한 번 의문을 가져보자고 제안했다.
셀트리온 '램시마(오리지널 레미케이드)' 등 국내에서 세계 최초로 바이오시밀러가 허가 되는 시점에서 이같은 의문은 '선택이 아닌 필수'라고 강조했다.
그에게 바이오시밀러 적응증 외삽 견해를 들어봤다.
일부 질환에만 한정돼 적응증 연구가 이뤄졌으나 오리지널이 가진 모든 적응증에 안전성과 유효성을 확대 적용하는 것이 과학적으로 얼마나 타당하다고 보는가
개인적으로 외삽이 의약품 개발에 있어 더 많이 적용돼야 한다고 믿는 사람이다.
다만 바이오시밀러는 3가지 조건이 충족돼야한다.
▲민감한 임상 모델 사용 ▲동일한 작용기전과 수용체 ▲안전성 및 면역원성에 대한 충분한 정보 등이 그것이다.
먼저 민감한 임상 모델은 무엇을 의미하나
첫 번째로 민감한 임상 모델은 차이가 있을 때 차이가 있다고 발견해낼 수 있는 것을 말한다.
오리지널을 위약과 비교했을 때 치료 효과 차이가 크면 클수록 사소한 차이를 잘 잡아낼 수 있다.
즉 오리지널을 위약과 비교했을 때 치료 효과 차이가 크면 클수록 오리지널과 바이오시밀러 차이를 보다 쉽게 찾아낼 수 있는 뜻이다.
그래서 FDA는 의약품 허가를 할 때 위약 대비 오리지널의 치료 효과 차이가 작을수록 동등성 마진을 작게 해 잘못된 허가를 내주는 경우를 줄이고 있다.
레미케이드를 예를 들어보자.
개인적으로 이 약이 가진 적응증 중 6개에 대해 위약 대비 레미케이드 효과를 조사해봤다.
확실한 이유는 모르지만 류마티스 관절염이 위약 대조군과 약효 차이가 가장 낮았다.
이는 류마티스에 있어 레미케이드와 바이오시밀러 간의 치료 효과 차이가 민감하게 드러나지 않을 수 있다는 것을 의미한다.
동일한 작용기전과 수용체 부분이 중요한 이유는
레미케이드가 TNF-α라는 사이토카인(Cytokine) 작용을 차단해 효과를 나타낸다는 작용 기전은 잘 알려져 있다.
그러나 이것만이 레미케이드의 유일한 작용 기전인지는 의문이다.
왜냐하면 레미케이드와 엔브렐 모두 TNF-α를 억제하는 메커니즘을 갖고 있지만 엔브렐은 크론병에 효과가 없어 적응증을 승인 받지 못했기 때문이다.
크론병에서 레미케이드는 시간이 지나면서 자가면역 세포, 감염 세포 등과 같이 불필요하거나 위험한 세포를 제거하는 세포자살(Cell apoptosis)을 증가시키지만, 엔브렐은 이런 작용을 보이지 않는다.
이를 통해 레미케이드가 TNF-α 억제 매커니즘 이외에 다른 기전이 있을 것이라고 생각해볼 수 있다.
또한 레미케이드가 단순히 TNF-α만을 억제시켜 세포자살을 증가시킨 것이라면, 크론병이 아닌 다른 질환에서도 동일하게 세포자살을 일으키는 것이 이론적으로 맞다.
그런데 류마티스에서 레미케이드는 세포자살을 일으키지 않았다.
즉, 레미케이드가 TNF-α를 억제하는 작용 기전을 가진 것은 분명하지만 이것이 각 질환 별로 동일하게 나타나지 않을 수 있고, 레미케이드에는 이것 외의 또 다른 작용 기전이 존재할 수도 있다는 것이다.
마지막으로 면역원성이다
일반적으로 면역원성(Immunogenicity)이 생기면 우리 몸에 효과를 내도록 들어온 항체를 다 잡아서 효과를 나타내지 못하게 하거나, 효과가 더욱 증진되거나, 독성이 증가하는 경우가 생긴다.
이처럼 면역원성이 여러 문제를 일으킬 수 있기 때문에 FDA는 바이오시밀러의 적응증을 확대할 때 새로 검토해야 하는 적응질환에서 면역원성이 어떠한 형태로든 영향을 받으면 안 된다고 한다.
예를 들어 적응증을 확대하려는데 기본 질환에서 면역원성이 잘 발생하지 않았다고 가정하면, 면역원성이 훨씬 더 잘 발생할 수 있는 다른 질환으로 적응증을 확대하는 것은 안전하지 않은 것이다.
실제 면역원성이 가장 많이 발생하는 질환은 크론병이고, 그 다음이 건선이다.
류마티스는 면역억제제 사용 여부에 따라 다른 질환 대비 면역원성 발생이 현저히 낮은데, 다른 질환과는 달리 기저로 MTX(Methotrexate)라는 항류마티스약을 사용하기 때문이다.
이렇게 MTX를 사용하기 때문에 다른 질환에서는 1kg당 0.5mg의 레미케이드를 사용하는데, 류마티스는 0.3mg만 사용한다.
MTX와 같은 면역억제제를 사용하면 항체발현률이 현격히 감소하기 때문에 류마티스관절염은 항체발현에 차이가 있을 경우, 면역원성의 차이를 감지하기에 민감한 질환은 아니다.
결국 바이오시밀러의 경우 특정 질환에 안정적이라는 이유만으로 다른 질환으로 유효성과 안정성을 확대하는 것은 보다 신중할 필요가 있다는 뜻인가
그렇다. 앞에서 이야기 했듯이 세 조건만 충족된다면 외삽은 얼마든지 가능하다.
하지만 바이오시밀러가 어떤 특정 질환에서 안정적이라는 이유만으로 다른 질환으로 유효성과 안전성을 확대하는 것은 가능하지 않을 것이라고 생각한다.
이러한 의견은 여러 단체와 학회들에서도 발표되고 있다.
미국 류마티스학회는 "바이오시밀러가 하나의 적응증에서 허가를 받고 효과적이라고 알려지더라도, 원래 그 약이 연구되지 않은 다른 질환에 적용될 경우 반드시 효과적이지 않을 수 있다"는 의견을 내놓았다.
유럽의 염증성장질환 연구 학자들도 "하나의 적응증에서 바이오시밀러의 효과와 안전성이 입증되었을지라도, 경험되지 않고 연구되지 않은 다른 질환으로 적용되는 것은 안전하지 않다"고 했다.
레미케이드의 바이오시밀러인 램시마가 류마티스관절염에서만 적응증 연구가 되었기 때문이다.
끝으로 전할 말은
더 많은 기업들이 안전하고 유효성을 입증한 바이오시밀러 제품들을 개발하고 허가를 받아 여러 가지 경제적인 이득을 창출하길 기대한다.
그러나 이 제품들이 실제 시장에서 충분히 과학적인 데이터나 경험적, 실질적인 안전성 데이터가 뒷받침되지 않은 상태에서 단순히 값이 저렴하고, 국내산이라는 이유로 처방자나 보험자에게 압박이 가해져 무차별적으로 바뀌게 되는 것은 반대한다.
환자가 의사에게 기대하는 것은 개개인에 대한 충실함이지 결코 한정된 의료자원의 배분을 염려하는 충직함이 아니다.
때문에 화학 합성 의약품은 '만드는 약', 바이오의약품 '기르는 약'으로 표현된다. 개발 난이도에서 차원이 다르다는 소리다.
여기서 의문을 던진다.
이런 '예민한' 바이오의약품(오리지널)에 대한 바이오시밀러를 만든다고 치자.
바이오시밀러는 오리지널 적응증 A만 실험을 통해 입증했다. 그런데 규제 기관은 A는 물론 오리지널 적응증 B, C, D에도 허가를 내준다.
적응증 외삽(Indication Extrapolation)이다.
최근 기자와 만난 서울대병원 이형기 교수는 한 번 의문을 가져보자고 제안했다.
셀트리온 '램시마(오리지널 레미케이드)' 등 국내에서 세계 최초로 바이오시밀러가 허가 되는 시점에서 이같은 의문은 '선택이 아닌 필수'라고 강조했다.
그에게 바이오시밀러 적응증 외삽 견해를 들어봤다.
일부 질환에만 한정돼 적응증 연구가 이뤄졌으나 오리지널이 가진 모든 적응증에 안전성과 유효성을 확대 적용하는 것이 과학적으로 얼마나 타당하다고 보는가
개인적으로 외삽이 의약품 개발에 있어 더 많이 적용돼야 한다고 믿는 사람이다.
다만 바이오시밀러는 3가지 조건이 충족돼야한다.
▲민감한 임상 모델 사용 ▲동일한 작용기전과 수용체 ▲안전성 및 면역원성에 대한 충분한 정보 등이 그것이다.
먼저 민감한 임상 모델은 무엇을 의미하나
첫 번째로 민감한 임상 모델은 차이가 있을 때 차이가 있다고 발견해낼 수 있는 것을 말한다.
오리지널을 위약과 비교했을 때 치료 효과 차이가 크면 클수록 사소한 차이를 잘 잡아낼 수 있다.
즉 오리지널을 위약과 비교했을 때 치료 효과 차이가 크면 클수록 오리지널과 바이오시밀러 차이를 보다 쉽게 찾아낼 수 있는 뜻이다.
그래서 FDA는 의약품 허가를 할 때 위약 대비 오리지널의 치료 효과 차이가 작을수록 동등성 마진을 작게 해 잘못된 허가를 내주는 경우를 줄이고 있다.
레미케이드를 예를 들어보자.
개인적으로 이 약이 가진 적응증 중 6개에 대해 위약 대비 레미케이드 효과를 조사해봤다.
확실한 이유는 모르지만 류마티스 관절염이 위약 대조군과 약효 차이가 가장 낮았다.
이는 류마티스에 있어 레미케이드와 바이오시밀러 간의 치료 효과 차이가 민감하게 드러나지 않을 수 있다는 것을 의미한다.
동일한 작용기전과 수용체 부분이 중요한 이유는
레미케이드가 TNF-α라는 사이토카인(Cytokine) 작용을 차단해 효과를 나타낸다는 작용 기전은 잘 알려져 있다.
그러나 이것만이 레미케이드의 유일한 작용 기전인지는 의문이다.
왜냐하면 레미케이드와 엔브렐 모두 TNF-α를 억제하는 메커니즘을 갖고 있지만 엔브렐은 크론병에 효과가 없어 적응증을 승인 받지 못했기 때문이다.
크론병에서 레미케이드는 시간이 지나면서 자가면역 세포, 감염 세포 등과 같이 불필요하거나 위험한 세포를 제거하는 세포자살(Cell apoptosis)을 증가시키지만, 엔브렐은 이런 작용을 보이지 않는다.
이를 통해 레미케이드가 TNF-α 억제 매커니즘 이외에 다른 기전이 있을 것이라고 생각해볼 수 있다.
또한 레미케이드가 단순히 TNF-α만을 억제시켜 세포자살을 증가시킨 것이라면, 크론병이 아닌 다른 질환에서도 동일하게 세포자살을 일으키는 것이 이론적으로 맞다.
그런데 류마티스에서 레미케이드는 세포자살을 일으키지 않았다.
즉, 레미케이드가 TNF-α를 억제하는 작용 기전을 가진 것은 분명하지만 이것이 각 질환 별로 동일하게 나타나지 않을 수 있고, 레미케이드에는 이것 외의 또 다른 작용 기전이 존재할 수도 있다는 것이다.
마지막으로 면역원성이다
일반적으로 면역원성(Immunogenicity)이 생기면 우리 몸에 효과를 내도록 들어온 항체를 다 잡아서 효과를 나타내지 못하게 하거나, 효과가 더욱 증진되거나, 독성이 증가하는 경우가 생긴다.
이처럼 면역원성이 여러 문제를 일으킬 수 있기 때문에 FDA는 바이오시밀러의 적응증을 확대할 때 새로 검토해야 하는 적응질환에서 면역원성이 어떠한 형태로든 영향을 받으면 안 된다고 한다.
예를 들어 적응증을 확대하려는데 기본 질환에서 면역원성이 잘 발생하지 않았다고 가정하면, 면역원성이 훨씬 더 잘 발생할 수 있는 다른 질환으로 적응증을 확대하는 것은 안전하지 않은 것이다.
실제 면역원성이 가장 많이 발생하는 질환은 크론병이고, 그 다음이 건선이다.
류마티스는 면역억제제 사용 여부에 따라 다른 질환 대비 면역원성 발생이 현저히 낮은데, 다른 질환과는 달리 기저로 MTX(Methotrexate)라는 항류마티스약을 사용하기 때문이다.
이렇게 MTX를 사용하기 때문에 다른 질환에서는 1kg당 0.5mg의 레미케이드를 사용하는데, 류마티스는 0.3mg만 사용한다.
MTX와 같은 면역억제제를 사용하면 항체발현률이 현격히 감소하기 때문에 류마티스관절염은 항체발현에 차이가 있을 경우, 면역원성의 차이를 감지하기에 민감한 질환은 아니다.
결국 바이오시밀러의 경우 특정 질환에 안정적이라는 이유만으로 다른 질환으로 유효성과 안정성을 확대하는 것은 보다 신중할 필요가 있다는 뜻인가
그렇다. 앞에서 이야기 했듯이 세 조건만 충족된다면 외삽은 얼마든지 가능하다.
하지만 바이오시밀러가 어떤 특정 질환에서 안정적이라는 이유만으로 다른 질환으로 유효성과 안전성을 확대하는 것은 가능하지 않을 것이라고 생각한다.
이러한 의견은 여러 단체와 학회들에서도 발표되고 있다.
미국 류마티스학회는 "바이오시밀러가 하나의 적응증에서 허가를 받고 효과적이라고 알려지더라도, 원래 그 약이 연구되지 않은 다른 질환에 적용될 경우 반드시 효과적이지 않을 수 있다"는 의견을 내놓았다.
유럽의 염증성장질환 연구 학자들도 "하나의 적응증에서 바이오시밀러의 효과와 안전성이 입증되었을지라도, 경험되지 않고 연구되지 않은 다른 질환으로 적용되는 것은 안전하지 않다"고 했다.
레미케이드의 바이오시밀러인 램시마가 류마티스관절염에서만 적응증 연구가 되었기 때문이다.
끝으로 전할 말은
더 많은 기업들이 안전하고 유효성을 입증한 바이오시밀러 제품들을 개발하고 허가를 받아 여러 가지 경제적인 이득을 창출하길 기대한다.
그러나 이 제품들이 실제 시장에서 충분히 과학적인 데이터나 경험적, 실질적인 안전성 데이터가 뒷받침되지 않은 상태에서 단순히 값이 저렴하고, 국내산이라는 이유로 처방자나 보험자에게 압박이 가해져 무차별적으로 바뀌게 되는 것은 반대한다.
환자가 의사에게 기대하는 것은 개개인에 대한 충실함이지 결코 한정된 의료자원의 배분을 염려하는 충직함이 아니다.