지난해 대한당뇨병학회가 개최한 '2015 International Conference on Diabetes and Metabolism'에서 발표된 '2002~2013년 국내 당뇨병치료제 전체 처방 유형'에 따르면, metformin과 DPP-4 억제제 처방은 증가하고 sulfonylurea와 insulin 처방은 감소하는 추세다. 특히 2013년 전체 당뇨병 치료제 처방에서 DPP-4 억제제 처방 비율은 38.4%로, 3위를 차지할 정도로 높은 비중을 기록하고 있다.

의료진들은 DPP-4 억제제 처방 증가의 이유로 다른 약제들에 낮은 부작용 발현과 편의성을 꼽는다. 특히 일부 의료진은 당뇨병 치료 패러다임의 변화와 맞물려 MAGE 개선 등을 입증한 DPP-4 억제제에 대해 주목하는 분위기다.

메디칼타임즈는 강북삼성병원 내분비내과 이은정 교수를 직접 만나 당뇨병 치료 패러다임의 변화와 DPP-4 억제제에 대한 생각을 들어봤다.

지난 몇 년 간 DPP-4 억제제의 처방이 크게 늘고 있다. 이유가 무엇이라고 보는가.

DPP-4 억제제 처방이 증가한다는 것은 반대로 처방이 감소하는 약이 있다는 의미다. 기전 상 볼 때 DPP-4 억제제는 DPP-4라는 효소를 억제함으로써 GLP-1을 증가시킨다. GLP-1은 인슐린 분비를 촉진하는 것이기 때문에 기전 상 볼 때 sulfonylurea의 감소와 맞물려 DPP-4 억제제의 처방이 증가할 수 밖에 없었다.

DPP-4 억제제 처방이 급격히 증가하는 첫 번째 이유는 용량을 조절할 필요가 없다는 점이다. 다음은 다른 약제에 비해 부작용이 적기 때문에 누구나 쓸 수가 있다는 것이다.

Sulfonylurea의 경우 저혈당이 많이 오고 체중도 증가하는 등의 부작용 때문에 용량을 조절해야 하는데 DPP-4 억제제는 그런 걱정이 없고 부작용이 적어서 모든 환자군과 모든 연령대에서도 쓸 수 있다는 장점이 있다.

의료진들에 따르면 당뇨병 치료의 패러다임이 변하고 있다. 과거 혈당조절이 치료의 목표였다면 최근에는 당화혈색소와 MAGE에 초점이 맞춰지고 있다. 이같은 당뇨병 치료 패러다임의 변화는 무엇을 의미하나.

지금까지 HbA1c, 공복혈당, 식전혈당 등 이 세가지 정도가 당뇨병 치료의 목표였다면 이제는 삼차원적으로 한 축이 더 있다고 보는 것이다. 얼마나 혈당이 변하는가에 초점을 맞추고 있다.

MAGE는 산화스트레스와 연관이 있다는 연구가 있다. MAGE 높았던 사람들에서 심근경색 같은 재발률이 높았다는 최근 연구도 있다. 혈당변동폭을 가지고 실험한 세포연구 등에 따르면 혈당이 지속적으로 크게 변동한 배양액에 세포를 키우면 세포가 더 많이 죽는다. 이런 연구를 종합해 볼 때 혈당변동폭을 줄이면 세포가 스트레스를 덜 받을 것이라고 생각하고 내피세포 기능 장애 등도 적게 온다고 생각된다.

DPP-4 억제제들은 거의 비슷하면서도 MAGE 데이터를 갖춘 약제가 있다.
처음에 MAGE를 들고 나온 약이 vildagliptin인데 두 번 먹기 때문에 혈당 조절 효과도 좋고 MAGE에서도 좋은 효과를 보인다고 생각한다. 또한 약 자체가 공유결합이라 강력하다.

그런데 그 이후 gemigliptin, teneligliptin, anagliptin 등도 MAGE를 개선한다는 데이터를 들고 나왔다. 그중에서도 anagliptin은 공유결합이고 두 번 복용이라 혈당조절 효과가 좋다.

Anagliptin이 BID 용법이라 혈당 조절 효과가 좋다고 했는데, 지속적 DPP-4 억제에 있어 BID가 효과적이라는 의미인가.

이론상으로는 그렇다. 두 번 먹는 약제가 한 번 먹는 것보다 효과가 좋을 수밖에 없다고 생각한다. 두 번을 복용하면 DPP-4 저해가 안 돼 혈당이 올라가려고 할 때 한 번 더 잡아주니까 장점이 있다고 본다. 이런 이유로 QD 용법의 약을 BID로 복용하는 경우도 있다.

일각에서는 BID의 복약순응도가 낮을 것이라는 우려도 있다. 실제로 젊은 환자들은 저녁에 회식 등의 이유로 안 먹는 경우도 있다. 하지만 DPP-4 억제제의 장점 중 하나는 저혈당이 잘 안 온다는 것이다. 그래서 내 경우 저녁에 회식이 있더라도 그냥 복용하라고 교육한다.

무엇보다 1차 약제인 metformin 자체가 BID라 어차피 함께 복용해야 하기 때문에 anagliptin이 BID라고 해도 아무런 문제가 되지 않는다.

Anagliptin의 경우 DPP-8, DPP-9보다는 DPP-4에 1만배 이상 선택적으로 작용하는 유니크한 약물학적 프로파일을 가지고 있다. DPP-4에 대한 선택성이 높다는 것은 무엇을 의미하나.

DPP-4 억제제에 있어 DPP-4에 대한 선택성은 상당시 중요하다. DPP-4 억제제가 약으로 나오기 위해서는 DPP-4 억제율이 80% 이상이 돼야 한다.

DPP-4에 대한 선택성이 높다는 것은 부작용이 적을 수 있다는 것을 의미한다. DPP-4뿐 아니라 DPP-8이나 DPP-9을 억제할 경우 그중 면역세포 생성에 관여하는 것들에게까지 영향을 미칠 수 있다.

심지어 최근에는 같은 DPP-4 억제제인데도 불구하고 CV outcome이 다르게 나온 경우가 있는데 그 이유가 DPP-4에 대한 선택성의 차이가 아니냐는 의견도 있다.

많은 DPP-4 억제제가 있다. 이들을 구분짓는다면 기준은 무엇인가. 또 그 기준에 따라 기대할 수 있는 효과는 무엇인가.

DPP-4 억제제를 구분짓는다면 MAGE를 줄인다는 것, 신장기능이 나빠도 쓸 수 있다는 것, 리피드 프로파일(Lipid Profile)을 개선한다는 등의 기준이 있겠다.

그런데 anagliptin은 다른 약제에서 보이지 않는 한 가지 특징적인 데이터가 있다. 바로 LDL-C를 감소시킨다는 것이다. anagliptin은 아주 특히하게 LDL-C를 낮춰 리피드 프로파일이 상당히 좋다.

기전적으로 일본에서 시행한 연구를 봐도 알 수 있다. 콜레스테롤은 간에서 생성이 되는 것이 있고 음식 섭취 후 장 내에서 흡수되기도 한다. 그런데 anagliptin은 동물실험 등에서 이 두 가지에 관여하는 단백질의 발현을 줄인다는 연구가 있었다.

특히 신기능이 나빠도 쓸 수 있다는 것은 엄청난 장점이다. 이런 약은 용량을 줄일 필요도 없고 그냥 쓰면 된다. 당뇨병 치료제는 내분비의사가 처방을 많이 하지만 순환기나 로컬 등에서도 많이 한다. TZD나 SGLT-2 억제제와 같은 당뇨병 치료제는 전문가의 손길이 필요하다. 그러나 DPP-4 억제제는 내분비내과가 아니더라도 다른 과나 로컬에서도 쉽게 쓸 수 있는 약이다. 굉장한 장점이고 DPP-4 억제제 시장이 커질 수 밖에 없는 이유다.