폐경전 여성 비율이 높은 국내 호르몬 수용체 양성 전이성 유방암 분야에, 표적 치료제 병용전략의 역할이 커지고 있다.

특히 CDK4/6 억제제 계열약들이 폐경 후 여성 환자군에 더해, 폐경 전 환자에서도 동일한 생존 혜택을 입증하며 약물 선택지를 넓히고 있는 것이다.

더불어 서양과 달리 국내의 경우 40~50대의 젊은 여성 유방암 환자들이 절반 가까이 늘고 있다는 것도 주목할 점이다.

최근 심평원의 항암제 급여기준에 따르면, 폐경 전 젊은 전이성 유방암 환자들이 현실적으로 접근 가능한 내분비요법 옵션은 '고세렐린'에 '타목시펜'을 가감하거나 고세렐린에 '아로마타아제 억제제'를 추가하는 전략 뿐이며, 이 외에는 항암화학요법이라는 제한된 선택지를 제시하고 있다.

CDK4/6 억제제 선발품목인 입랜스(팔보시클립)의 경우도, 폐경 후 여성의 1차 내분비요법으로서 '레트로졸(letrozole)'과의 병용 급여는 적용됐지만 폐경 전 환자를 포함한 내분비요법 후 질환이 진행된 여성에서 '풀베스트란트(fulvestrant)'와의 병용요법은 급여에서 아직 벗어나 있는 것이다.

그런데, 최근엔 난소기능억제제를 매달 맞으면서 에스트로겐 수용체를 분해시키는 풀베스트란트에 CDK 4/6 억제제를 병용하는 대규모 임상 데이터들이 쌓이고 있다.

전이성 유방암에서, 젊은 환자를 대상으로 한 CDK4/6 억제제 임상은 3건이 대표적이다.

선발품목인 입랜스가 2015년 팔보시클립과 풀베스트란드 병용요법을 평가한 'PALOMA-3 연구'를 처음으로 발표했고 뒤이어, 2017년 릴리 '버제니오(아베마시클립)'가 동일 대상군에 풀베스트란트 병용요법 결과를, 2018년 노바티스 '키스칼리(리보시클립)'가 타목시펜과 비스테로이드성 아로마타아제 억제제(NSAI)와 내분비호르몬요법인 고세렐린 병용전략을 내놓았다.

국립암센터 이근석 교수(유방암센터장)는 "1차 호르몬 약제에는 타목시펜 등의 SERM제제, 페마라 등의 아로마타아제 억제제(AI), SERD, CDK4/6 억제제 등이 있지만 지금껏 임상자료를 보면 치료제의 무진행생존기간만을 비교해봐도, AI와 CDK4/6 억제제의 병용사용이 최대 28.2개월로 여타 제제 대비 가장 긴 임상적 혜택을 보여주고 있다"고 강조했다.

국내 폐경전 환자 절반 차지 "CDK4/6 억제제 폐경후 환자와 동일 혜택 보여"

먼저 폐경전 여성 환자를 대상으로 잡은 대표적 임상 결과는 '입랜스(팔보시클립)'의 PALOMA-3 연구부터 시작된다. 임상에 등록된 환자들은 폐경 전과 후 유방암 환자들로, 내분비요법을 받았지만 질병이 진행된 HR+/HER2- 전이성 유방암 환자 대상으로 입랜스와 풀베스트란트 병용요법과 위약과 풀베스트란트 병용요법을 비교했다.

그 결과, 무진행생존기간 중간값은 입랜스 병용군에서 11.2개월로 풀베스트란트 단독군 4.6개월보다 약 2배 이상 길게 나타났다. 호르몬 단독 요법에 비해 항암화학요법의 도입 시기를 2배 가량 늦출 수 있다는 분석이다.

올해 미국임상종양학회(ASCO)에서 발표된 2건의 임상결과에서도 혜택은 다르지 않았다. 입랜스와 내분비요법 병용군은 20.1개월, 카페시타빈 단독군은 14.4개월로 차이를 보였다. 또 대조군 대비 질병 진행 및 사망 위험은 34% 감소시킨 것으로 나타났다.

후발품목으로 처방권에 진입한 '버제니오(아베마시클립)' 역시 풀베스트란트 병용요법과 위약 투여군(풀베스트란트 단독요법)을 비교한 임상 결과를 가지고 있다.

결과를 보면, 19.5개월(중간값)의 추적관찰 기간 무진행 생존기간(Investigator-assessed PFS) 중간값은 버제니오 병용군에서 16.4개월로 위약군 9.3개월에 유의하게 앞선 것이다.

이어 올해 6월 ASCO 유방암 세션에서 발표된 '키스칼리(리보시클립)'의 폐경전 호르몬 양성 전이성 유방암 환자 임상도 주목할 결과다. 대규모 임상을 통해 관건이었던 전체 생존율(OS) 개선에 성공한 것.

'MONALEESA-7 연구'는 내분비호르몬(고세렐린과 비스테로이드 아로마타아제 억제제(NSAI) 또는 타목시펜 치료를 받고 있는 환자들에게 키스칼리 또는 위약을 비교한 무작위 대조군 3상 연구로 총 672명의 환자(아시아 환자 30%)가 등록됐다.

그 결과 리보시클립 투약군의 전체 생존율은 위약 대비 29% 높았다. 42개월째 전체 생존율은 리보시클립은 70.2%, 위약은 46.0%였다. 기존 치료제에 따라 NSAI 투여 환자들의 OS 개선도는 30%였으며, 타목시펜투여 환자들은 21%로 생존혜택이 비교된 것이다.

이근석 교수는 "MONALEESA-7 연구가 폐경 전 여성을 대상으로 올해 ASCO에서 결과를 발표했다. CDK4/6 계열약 가운데 처음으로 전체 생존기간 데이터가 나왔다는 것은 의미가 크다"며 "현재 폐경 후 여성에서처럼 폐경 전 여성에서도 동등한 임상적 혜택이 검증이되면서 굳이 현행 적응증에 따라 해당 표적약을 사용하기 위해 난소절제를 해야하는지는 의문이 크다"고 말했다.

이어 "입랜스의 PALOMA-3 연구의 하위분석에서도 생존혜택과 관련해 항암치료를 17개월이라는 시간을 번 것은 환자 본인뿐 아니라 사회 생산적 활동에서도 이득이 크게 나온다"고 평가했다.

서울대병원 혈액종양내과 임석아 교수는 "해외에서 폐경 전 유방암 환자의 분포가 15~20% 정도를 차지하는 것과 달리 오히려 국내에서는 45세에서 55세까지 폐경 전 여성 비율이 살짝 높은 수준으로 파악되는데, 주목할 점은 폐경 전 여성에서 유방암 발병이 생물학적으로 공격적으로 암이 진행한다는 사실"이라고 강조했다.

따라서 "똑같이 호르몬 수용체가 양성인 유방암이라고 해도 고령에 비해 젊은 연령에서는 성장인자도 더 많이 나오고, 공격적인 동시에 전이가 빨리 이뤄진다"며 "젊은 유방암 환자가 많은 국내 상황에서 특징적으로 삼중음성유방암 및 HER2 양성 유방암의 비율이 높고, 나이든 여성의 유방암보다 좋지 않은 치료경과를 보이는 경우가 많다"고 유병 상황을 설명했다.