치료 효과에 가려진 면역항암제 부작용 관리 방안이 보다 중요해질 전망이다.

면역항암제마다 피부 및 위장관계, 내분비계, 간 등에서 보고되는 이상반응 발생 비율이 상당히 높게 나타나는데다, 현재 임상이 활발히 진행 중인 표적항암제들과의 병용전략에서도 독성 증가 문제가 이슈로 올려지기 때문이다.

7일 대한종양내과학회(KSMO2019) 추계학술회에서는 항암제 시장 주요 치료 옵션으로 자리잡은 면역항암제(면역관문억제제) 부작용 관리방안에 다학제 전문가 논의를 진행했다.

이날 다학제 항암관리 팀교육 세션에 연자로 참석한 강북삼성병원 혈액종양내과 이윤규 교수는 "최근 면역관문억제제와 관련한 표적물질이 300여 개에 이를 정도로 홍수를 이루고 있다"면서 "PD-1 및 PD-L1 계열약에서도 상당히 다양한 이상반응들이 보고된다는 점을 분명히 인지해야 한다"고 강조했다.

그러면서 "면역항암제는 단독요법 외에도 병용전략으로 굉장히 많이 사용된다. 최근까지 나온 연구결과들을 보면 기존 항암화학요법과 면역항암제를 함께 쓸 경우 머리부터 발끝까지 이상반응이 다양하게 보고된다"며 "면역항암제와 표적치료제인 TKI 제제와의 병용요법과 관련해서는 독성반응에 대한 논의가 이슈가 될 것"이라고 평가했다.

현재 면역항암제 시장에는 옵디보(니볼루맙), 키트루다(펨브롤리주맙)를 필두로 티쎈트릭(아테졸리주맙), 임핀지(더발루맙), 바벤시오(아벨루맙) 등 5개 품목의 시장진입이 적극적으로 이뤄지고 있다.

이들 면역항암제간에도 작용기전상 PD-1 및 PD-L1으로 계열별 차이를 보이는데, 다양한 암종에 적응증을 넓힌다는 공통분모도 가진다. 지금껏 허가된 적응증만 봐도 흑색종을 시작으로 전이성 비소세포폐암, 두경부편평상피암종, 방광암, 고형암종, 호지킨 림프종, 신장암, 메르켈세포암종 등에 광폭 행보를 보였다.

여기서 면역항암제들이 체내 면역체계를 십분 활용한다는데 치료 효과와 부작용이 함께 거론되는 상황에서, 종양전문가들은 "치료 환자별 이상반응의 범위가 넓기 때문에, 투약 초기 의료진의 각별한 부작용 모니터링이 급선무"라고 입을 모았다.

치료 후반기에도 부작용 나타나 "이상반응 워닝존 10주"

관전 포인트는, 이들 약제가 체내 다양한 장기에 광범위한 영향을 미친다는 대목이다. 이를테면 피부 및 위장관계, 갑상선 및 부신, 침생 등 내분비계, 간 등에서 이상반응이 가장 흔하게 나타나고 폐, 근골격계, 콩팥, 신경계, 혈액, 심혈관계, 안구 등에서는 상대적으로 적은 빈도로 보고된다.

이 교수는 "면역항암제 치료 초기에 나타나는 이상반응이 가장 심각하고, 이후 보고되는 이상반응은 비교적 경증으로 알려졌다. 하지만 면역항암제 치료는 T세포의 기억능이 굉장히 오래가기 때문에, 이상반응이 치료 초기가 아닌 후기에 가서도 나타날 수 있다는 점을 꼭 기억해야 한다"며 "경고기간(warning zone)은 10주로 논의되는 상황"이라고 강조했다.

암종별로 특징적인 이상반응이 나타나는 점도 기억해야할 부분으로 꼽았다. 흑생종의 경우 현기증, 비소세포폐암과 신장암에서는 폐렴, 메르켈세포암은 신경학적 부작용, 흉선 암종에서는 심근염 등이 빈번히 보고된다는 것이다.

이 교수는 "실제 주치의가 모르고 있는 기저 면역질환을 가진 환자들이 있을 수 있다. 해당 환자에서 이러한 면역질환 재발과 이상반응 발생이 문제가 된다"면서 "환자 관리 지침으로 나와있는 미국임상종양학회(ASCO), 유럽임상종양학회(ESMO), 미국종합암네트워크(NCCN) 지침을 참고해봐야 한다"고 설명했다.

면역항암제 독성 관리 가이드라인, 체내 이상반응 중증도 별로 분류

이와 관련해 면역항암제 이상반응 관리전략에는 국제 암전문가 컨센서스가 공개된 바 있다. 암 진료지침 개발에 레퍼런스 자료로 널리 활용되는 미국종합암네트워크(NCCN)와 미국임상종양학회(ASCO)가 손잡고 개발한 '면역항암제 독성 관리 가이드라인' 업데이트가 그 중심에 선 것.

작년 2월 NCCN 홈페이지에 공개된 공동 가이드라인의 핵심은, 면역항암제를 투약하는 환자에서는 얘기치 못한 체내 장기 이상반응을 우선 고려해야만 한다는 입장을 분명히 했다.

이에 따라 체내 다양한 장기에서 관찰되는 특정 독성반응의 중증도에 따라 독성 등급을 나누고 '스테로이드 기반 치료'를 추천했다. 세부적으로 신경학적이나 혈액학적 독성을 제외한 1급 독성(grade 1)의 경우, 환자 모니터링을 강화하면서 치료를 유지할 수 있다고 했다.

또 2급 독성반응에서는 투약을 중단하고 스테로이드 치료를, 3급 독성반응에서는 치료를 중단하고 고용량 코르티코스테로이드 치료를 시작해야 한다. 이후 4주~6주간 용량을 조금씩 감량해 나가는 방식이다.

이외 고용량 스테로이드 투여에도 증상개선이 없으면 48시간~72시간 이내 일부 독성 반응에선, 인플릭시맙 치료도 고려될 수 있다. 가이드라인은 "치료기간 신경학적이나 일부 혈액학적인 독성문제를 제외하고는 1급 독성반응의 경우 면밀한 환자 모니터링이 필요하다. 만일 2등급 독성반응을 보일시 치료를 즉각 중단하고 증상이 완화될 때까지 코르티코스테로이드를 도즈 당 초기 0.5~1mg/kg으로 투여를 고려할 수 있을 것"이라고 정리했다.

대한종양내과학회 오도연 사무총장(서울대병원 종양내과)은 "면역기전을 이용한 면역항암제의 치료혜택이 이상반응에 비해 상대적으로 조명을 더 받는 상황"이라면서 "실제 면역 관련 부작용이 보고되고 있고 현재 학계에서도 이러한 이상반응 관리전략에 꾸준히 논의를 진행하는 상황"이라고 말했다.

이어 "면역항암제를 다루는 종양내과 의료진 외에도 응급실 및 일차의료 영역에서도 관련 부작용 관리 방안에 교육은 필요하다"고 덧붙였다.