제2형 당뇨병 분야 9개 계열약 21개의 혈강강하제를 메타분석한 최대규모 임상 분석지가 나왔다.

해당 연구가 이들 치료제를 직접 비교한 임상까지는 아니었지만, 계열약들의 우선 사용을 놓고 지금껏 발표된 대규모 무작위임상자료 453건(등록환자 32만474명)의 방대한 양을 총정리했다는데 귀추가 주목된다.

특히 심혈관 및 신장보호효과를 앞세운 신규 'SGLT-2 억제제' 및 'GLP-1 작용제'의 개선효과가 두드러지는 상황에서, 현행 1차 치료옵션인 '메트포르민'의 치료적 지위를 넘어설 수 있을지에도 이목이 쏠린다.

제2형 당뇨병 분야 광범위 처방되는 혈당강하제들의 비교임상 데이터는, 국제학술지인 내과학학연보(Annals of Internal Medicine) 6월 29일자 온라인판에 게재됐다(https://doi.org/10.7326/M20-0864).

무엇보다 이번 임상에 관전 포인트는, 최근들어 혈당강하제 약물 선택지가 다양하게 진입하면서 환자별 맞춤 치료전략에 대한 패러다임 변화가 분명해졌다는 것. 때문에 심혈관 및 신장질환 등 환자마다의 동반질환을 고려한 일차 치료제 선택을 놓고 전문가 평가가 진행됐다.

이번 임상에는 최신 약제로 SGLT-2 억제제, GLP-1 작용제를 포함한 9개 계열 혈당강하제를 대상으로 영어 원문으로 작성된, 최소 24주간 이상 진행한 무작위 임상자료를 분석 대상으로 잡았다. 여기엔 각 치료제별 혈당강하효과 및 심혈관, 사망률, 이상반응 등을 집중적으로 저울질했다.

먼저 등록된 환자들을 네 개 그룹으로 분류해, 심혈관질환(CVD) 저위험 및 고위험군에서 당뇨병약의 사용 경험이 없는 환자들과 메트포르민을 1차적으로 복용한 환자들에서의 치료 성적을 각각 비교했다.

책임저자인 그리스 아리스토틀의대 아포스톨로스 차파스(Apostolos Tsapas) 교수는 논문을 통해 "주목할 점은, 약물 치료 경험이 전무한 환자에서도 DPP-4 억제제를 제외한 모든 약물에서 당화혈색소(HbA1c) 수치를 낮추는데 메트포르민 만큼 효과적이었다는 대목"이라며 "특히 심혈관 위험이 낮은 환자들 가운데 치료 경험이 없는 환자들에서는, 약물들간 사망률 및 심혈관 개선효과에는 유의한 차이가 없었다"고 밝혔다.

이슈1. GLP-1 및 SGLT-2 계열약 "심혈관별 개선 혜택엔 차이"

세부 연구를 살펴보면, 일단 심혈관 위험이 낮은 환자들에서는 메트포르민을 우선적으로 처방했으며 심혈관 위험도가 증가하는 환자군에서는 추가 치료전략으로 GLP-1 작용제와 SGLT-2 억제제를 병용 선택지로 우선 고려했다. 여기서 두 약제의 경우 경구제와 주사제라는 차별점으로 인해 환자들의 선호도를 반영했고, 치료 가이드라인상 우선 순위에 맞춰 병용전략을 시행한 것이다.

연구팀은 "메트포르민에 추가 병용전략을 고려할 때, 인슐린 치료와 GLP-1 작용제가 당화혈색소 수치를 조절하는데 가장 효과적일 것이란 평가가 나온 반면 설포닐우레아나 기저인슐린 등은 중증 저혈당 위험비가 올라갈 수 있다는 평가도 나왔었다"고 설명했다.

결과를 보면, 심혈관 위험도가 낮은 환자들에서는 메트포르민 기반 치료전략이 우선 사용됐고 혈관 개선도(vascular outcomes) 측면에서는 위약과 비교해 병용 약제들 사이엔 비슷한 결과를 보였다.

개선효과에 차이는 심혈관 위험도가 높은 환자들에서 갈렸다. 추가하는 약제별로 모든 원인에 기인한 사망률이나, 특정 심혈관 혜택을 두고 일부 차이를 보인 것이다.

메트포르민 기반 치료전략에 GLP-1 작용제 계열로 경구용 '세마글루타이드' '리라글루타이드'와 SGLT-2 억제제 계열 '엠파글리플로진'을 병용한 환자군에서는 모든 원인에 기인한 사망률 및 심혈관 사망을 개선하는 혜택이 두드러졌다.

또한 GLP-1 작용제 계열약인 서방형 '엑세나타이드'나 '다파글리플로진'은 모든 원인에 기인한 사망률을 줄이는 것으로 나타났으며, GLP-1 작용제 계열 '둘라글루타이드'와 '세마글루타이드(피하주사제형)'는 뇌졸중 위험을 감소시키는 혜택이 컸다.

더불어 최근 계열효과(class effect)가 언급되는 SGLT-2 억제제 계열 '카나글리플로진(제품명 인보카나)'과 다파글리플로진(포시가), 엠파글리플로진(자디앙) 등의 경우 심부전 입원과 말기 신장질환으로 진행할 위험도를 줄이는 개선효과가 앞섰다.

이밖에도 부작용과 관련한 약제별 차이도 관찰됐다. 세마글루타이드 피하주사제형은 당뇨병성 망막병증 위험을 증가시키는 것과 관련있었으며, 카나글리플로진은 족부절단(amputation) 위험도가 높아지는 것으로 나타났다.

연구팀은 논문을 통해 "이번 결과는 지금껏 시행된 메타분석 임상 가운데 453개 임상, 등록환자수 32만474명을 대상으로한 최대규모 데이터로 심혈관 또는 신장 개선효과를 살펴본 임상이 대거 포함된 것도 주목할 부분"이라고 강조했다.

다만, 연구에 제한점으로 몇 가지 사항이 꼽혔다. 일단 심혈관 위험도가 높은 쪽에 속하는 환자들의 정의가 일관적이지 않았고, 연구시작 당시 신장기능 수치가 달라 결과 해석에도 어느정도 영향을 미쳤다는 해석이다.

차파스 박사팀은 "2020년 4월 기준 글로벌 임상기관에 등록된, 아직 학술지에 발표되지 않고 진행 중인 GLP-1 작용제와 SGLT-2 억제제 관련 신장 및 심혈관 임상이 총 39건"이라며 "다파글리플로진과 엠파글리플로진, 경구용 세마글루타이드 등 이들 임상 결과 추이도 지켜봐야 할 것"이라고 덧붙였다.

이슈2. 1차약 메트포르민보다 우선 권고 가능? "화두될 것"

한편 이번 메타분석 발표와 동시에 실린 편집자 논평에서는, 1차 혈당강하제 사용 변화에 대한 생각을 드러내며 눈길을 끌었다(https://doi.org/10.7326/M20-4266). 당뇨병 치료제 선택지가 더욱 다양해지면서, 환자별 치료전략도 복잡해지고 있다는 사실을 재차 강조한 것이다.

논평을 실은 국립당뇨소화기신장질환연구소(National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, 이하 NIDDK) 소속 크리스틴 리(Christine G. Lee) 박사와 윌리엄 세팔루(William T. Cefalu) 박사는 "당뇨병 분야는 최근들어 복잡성이 커지고 있다"면서 "주요 진료지침들도 이러한 분위기를 반영해 환자마다의 당뇨병 유병기간, 심혈관 위험도나 약물 이상반응, 동반질환과 관련해 개별적인 치료 목표를 강조하는 것도 같은 맥락"이라고 설명했다.

특히 제2형 당뇨병 분야 대규모 심혈관임상(CVOT) 데이터를 쏟아내기 시작한 SGLT-2 억제제와 GLP-1 작용제의 혜택을 짚었다. 이들 치료제가 혈당강하효과를 넘어 심장 보호효과와 신장 보호효과에 혜택이 두드러지면서 이러한 목표 설정이 가능해졌다는 평가다.

여기서 주목한 것이, 강력한 혜택을 제시한 SGLT-2 억제제와 GLP-1 작용제를 "기존 일차 약제인 메트포르민보다 우선적으로 권고할 수 있겠느냐"하는 문제였다.

이에 대해 "이들 치료제는 메트포르민에 비해 혈당강하효과에 더해 심혈관질환, 사망률 감소에 더 나은 효과를 보여주고 있다. 최근들어 SGLT-2 억제제나 GLP-1 작용제를 일차 단독요법으로, 먼저 사용할 수 있지 않을까 하는 논의가 계속되는 이유"라고 밝혔다.

그러면서 "아직 심혈관질환 저위험군의 경우엔 메트포르민에 SGLT-2 억제제나 GLP-1 작용제를 병용하는데 따른 혜택을 놓고 명확한 근거가 나오지 않은 상황이다. 앞으로 더욱 다양한 환자군을 대상으로 한 임상 데이터들이 지속적으로 나와줘야 가능해질 것"이라는 일부 유보적인 입장을 덧붙였다.