아스트라제네카와 암젠이 손을 맞잡고 개발 중이던 천식 표적치료제가 새로운 암초를 만났다.

중증 천식 치료제 시장에서 현행 표준 치료제들과는 차별화된 표적기전을 내세운 '테제펠루맙'이었던 터라 귀추가 주목된다. 경구 코르티코스테로이드 의존적 천식을 앓고 있는 성인 환자들에서 당초 기대했던 개선혜택이 미미했던 것으로 조사됐기 때문이다.

국내서도 지난 2018년초 임상이 시작됐던 테제펠루맙의 3상임상 'SOURCE 연구' 초기분석 결과가 최근 공개됐다. 지난달 긍정적인 치료혜택을 제시한 'NAVIGATOR 연구' 등의 후기임상 자료를 근거로 시판허가작업이 본격화되는 모양새였으나, 정작 해당 결과 경구 코르티코스테로이드의 용량 감량 측면에서 주요 평가지표들을 개선시키지 못하며 효과에 물음표를 남긴 것이다.

핵심은, 위약군과 비교해 당초 목표로 잡았던 중증 천식 환자들 일부에서 1일 사용해야 하는 경구 코르티코이드(OCS) 투약량을 유의하게 감소시키지 못한 것이 원인으로 분석됐다. 일단 회사측은 "초기 분석자료"라는 점을 강조하는 동시에 "연구의 디자인이 이번 일차 평가지표 결과에 영향을 미친 것으로 생각된다"고 밝혔다.

먼저 테제팰루맙은 2018년 미국FDA로부터 호산구 표현형에 상관없이 중증 천식 분야 혁신치료제(breakthrough therapy)로 지정을 받은 치료제다. 2012년 아스트라제네카와 암젠이 테제팰루맙과 관련한 공동협약을 맺고 개발이 진행되는 상황.

퍼스트인클래스(혁신신약) 항체의약품으로, 기도염증을 유발하는 중요한 기전으로 보고되는 '흉선 기질상 림포포이에틴(TSLP)'을 억제하는게 특징이다. 해당 항체의약품(TSLP 표적치료제)은 경구용 스테로이드 및 LABA 제제 등 기존 천식약들에 치료반응이 떨어지는 환자를 겨냥한다는 것도 차별점이었다.

실제 TSLP는 천식의 발생부터 발작까지, 다양하게 관여하는 것으로 알려졌는데 전문 항체의약품(인간화 IgG2 단일클론항체)으로는 테제펠루맙의 개발 속도가 가장 빨라 말그대로 관심의 중심에 선 약물이다.

이러한 가운데 발표된 SOURCE 연구의 초기분석 결과는, 지난달 공개된 NAVIGATOR 결과와는 확실한 차이를 보였다.

일단 3상임상 NAVIGATOR 결과에서는 중증 천식 환자를 대상으로, 현행 표준치료제와 비교해 치료 52주차 '연간 천식 악화발생률(annualised asthma exacerbation rate, 이하 AAER)'을 유의하게 감소시키는 결과를 보고했다.

임상 참여자들의 경우 18세~80세까지의 연령층이 포함됐으며, 이 가운데 12~17세 연령층이 기존 흡입형 코르티코스테로이드 치료에도 증상이 조절되지 않는 중증 천식 환자들이었다.

주요 결과만 보더라도 치료 52주차 분석에서, 연간 천식 악화 발생률이 의미있게 감소했다. 또한 이차 평가지표였던 폐기능과 건강관련 삶의질 개선효과도 확인됐다. 더욱이 연구시작 당시 호산구 수치가 300cells/mcL에서 150cells/mcL 미만으로 줄었던 것.

당시 아스트라제네카측은 "테제펠루맙은 천식 분야에 여타 다른 생물학적제제와는 다른 성격을 가진다"면서 "천식 염증에 주요 역할을 담당하는 TSLP라고 표적 싸이토카인을 차단하는 단일클론항체약으로 주목되는 이유"라고 자신감을 내비친 바 있다.

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그런데, SOURCE 연구의 초기분석 결과 그런 기대와는 온도차를 보였다. 총 150명의 성인 중증 천식 환자들이 포함됐는데, 이들은 지속적으로 '흡입용 코르티코이드(ICS)' 치료를 이어나가는 동시에 '장기지속형 베타2 작용제(LABA)' 및 유지요법으로 OCS를 사용하는 천식 증세가 심각한 환자들이었다.

연구에 참여한 인원들은 두 개 치료군으로 나뉘어 현행 표준요법(ICS+LABA 유지요법)에 더해 4주간격으로 테제펠루맙을 주사하거나 위약을 투약했다. 여기서 주요 평가지표는 연구시작시 대비, 치료 48주차에 OCS의 1일 유지요법 용량 변화가 얼마만큼 감소했는가였다. 이외 이차 평가변수는 NAVIGATOR 연구와 마찬가지로 연간 천식 악화발생률(AAER) 변화 및 폐기능, 천식조절률로 잡혔다.

초기분석 결과, 위약군과의 비교에서 테제펠루맙을 4주간격으로 투약한 환자군에서는 일차 평가지표였던 1일 OCS 투약용량의 변화가 유의하지 않은 것으로 나타난 것이다.

이와 관련해 국내서도 테제펠루맙의 해당 임상은 2018년 2월 시작된 상황이다. 국내 도입에 관건이 되는 테제펠루맙의 가교임상 검증작업이 한창 진행 중인 것인데, 2017년말 처음으로 국내 14곳 대형병원에서 진행되는 3상임상 NAVIGATOR 연구가 허가를 받고 조절되지 않는 중증 천식 성인 및 청소년 환자 100명을 모집해 임상에 돌입한데 이어 SOURCE 연구 역시 이듬해 2월 국내 3상임상을 승인받은 상황.

SOURCE 연구의 경우 경구 코르티코스테로이드 의존적 천식을 앓고 있는 성인 환자들이 주요 대상으로, 동일하게 경구 코르티코스테로이드의 용량 감량 측면에서 테제펠루맙의 유효성과 안전성을 평가하는데 초점이 맞춰졌다. 참여 병원은 가톨릭대 여의도성모병원, 고려대 구로병원, 삼성서울병원, 서울대병원, 서울아산병원, 세브란스병원 등 국내 15개 병원이었다.

한편 회사측은 이번 임상 결과에 적잖이 실망하는 눈치지만, 일단 유효성 문제는 없는 것으로 판단하고 있다. 11월 발표한 'NAVIGATOR 연구' 결과 등에서 보여졌듯, 테제펠루맙을 사용했을때 연간 천식악화 발생률(AAER)이 감소하는 개선혜택 만큼은 충분히 확인됐기 때문이다.

회사측은 "중증 천식 환자를 대상으로 광범위하게 사용이 가능한 테제펠루맙의 잠재적인 치료효과에 의문을 가지고 있지는 않다"면서 "이번 SOURCE 연구 결과는 내년도 호흡기학회에서 세부결과를 설명드릴 예정"이라고 밝혔다.

공동개발사 암젠은 "아스트라제네카와의 논의를 통해 계획잡고 있는 테제팰루맙의 신약신청 작업은 2021년경으로 예상하고 있다"며 "해당 결과가 놀랍기는 하지만, 경구용 코르티코스테로이드를 사용 중인 환자들이나 사용 경험이 있는 화자들에서의 테제펠루맙의 역할에 대한 새 관점을 제시해준다"고 평가했다.

테제펠루맙은 피하로 투여해 천식을 치료하는 인간 단일클론항체로, 미국FDA는 2018년 9월 테제펠루맙을 호산구 표현형(phenotype)이 없는 중증 천식 환자를 위한 혁신치료제로 지정한 바 있다.