경구용 항응고제 '엘리퀴스'에 새로운 임상적 혜택이 한층 강조될 전망이다.

암 관련 정맥혈전색전증 환자에서 주요 출혈 문제를 증가시키지 않으면서도, 기존 달테파린(피하주사제)에 동등한 혈전증 예방효과를 검증해냈기 때문이다.

특히, 기타 다른 경구용 항응고제(NOAC 또는 DOAC)들과 달리 위장관 부위 심각한 출혈 증가 문제가 관찰되지 않았다는 점은 주목할 대목으로 꼽힌다.

코로나19 여파로 온라인 미팅 방식으로 진행된 올해 미국심장학회(ACC) 연례학술회에서는, 경구용 항응고제 엘리퀴스(아픽사반)의 대규모 무작위 비교임상인 'Caravaggio 연구' 결과가 발표되는 동시에 NEJM 3월29일자에 게재됐다(DOI: 10.1056/NEJMoa1915103).

이에 따르면, 경구용 아픽사반 치료군에서는 피하주사제형인 '달테파린'과의 비교에서 암 관련 정맥혈전색전증 환자에 주요 출혈 사건을 증가시키지 않으면서도 비열등한 치료 성적을 제시했다.

무엇보다, 이번 임상 데이터가 발표된 시점을 놓고도 긍정적인 평가가 나온다. 그동안 암환자들 가운데 정맥혈전색전증의 재발과 함께 출혈 고위험군의 경우에는 경구용 항응고제를 사용하는 것에 여전히 명확한 임상자료가 필요하다는 의견이 지배적이었기 때문이다.

이같은 상황에서 나온 Caravaggio 연구 결과, 아픽사반을 사용한 환자군의 경우 기타 다른 경구용 항응고제들에서 문제로 거론된 '위장관 부위 심각한 출혈 위험 증가' 소견이 관찰되지 않았다는 것도 주목해봐야 대목으로 꼽힌다.

실제 국내외 주요 치료지침에서는 저분자 헤파린(low-molecular-weight heparin)과 함께 경구용 항응고제인 '에독사반' 및 '리바록사반'을 추천하는 분위기지만, 출혈 고위험군에서의 임상적 혜택을 두고는 엇갈린 평가를 내놓고 있다.

관건은, 해당 경구용 항응고제들의 경우 출혈 고위험군에서는 제한된 임상적 혜택을 가지는 동시에 주로 위장관 출혈 문제가 함께 언급되는 이유다.

따라서 이번 임상은 대표 경구용 항응고제 가운데 하나인 아픽사반과 저분자 헤파린인 '달테파린(피하주사)'을 비교해, 해당 환자들에서 심부정맥혈전증(deep-vein thrombosis, 이하 DVT)나 폐색전증(pulmonary embolism, 이하 PE) 예방효과와 출혈 안전성에 있어 비열등성을 평가하는데 초점을 잡았다.

연구팀은 "최근 가이드라인들에서는 암환자 심부정맥혈전증 치료에 에독사반이나 리바록사반의 사용을 고려하고 있지만, 이들 항응고제 사용에 따른 출혈 부담이 증가하는 등 임상적 혜택이 제한된 측면이 있다"는 점을 임상의 배경으로 밝혔다.

관전 포인트 "혈전증 예방효과 및 주요 출혈 안전성 비교 결과 어땠나"

올해 학회에 발표된 Caravaggio 연구는 아픽사반의 공동판권을 가지고 있는 다국적제약사 BMS와 화이자제약이 공동 스폰서십을 지원한 임상으로, 비열등성을 평가하는 목적으로 달테파린과의 유효성을 비교하는데 무작위 오프라벨 방식을 채택했다.

전체 1155명의 암환자들 대부분은 증상성 혹은 급성 근위부 심부정맥혈전증이나 폐색전증을 가진 환자들이 등록됐다. 이들에 아픽사반 치료군의 경우 첫 일주일간 1일 2회 아픽사반10mg 용량으로 투약을 시작해 이후 5mg(1일2회) 용법으로 치료를 이어나갔다.

비교군인 달테파린 피하주사군에서는 첫 투약 한달간, 1일 1회 체중에 따른 200IU/kg 용량으로 시작해 이후 150IU로 용량을 줄여 치료를 진행했다. 치료는 6개월간 이뤄졌으며, 일차 평가지표는 연구기간 객관적으로 확인된 정맥혈전색전증의 재발률이었고, 안전성 평가에는 주요 출혈(major bleeding) 사건이 비교됐다.

그 결과, 아픽사반 치료군에서는 달테파린 치료군과 비교해 정맥혈전색전증 재발을 두고 비열등한 효과를 나타냈다.

아픽사반 치료군에서는 정맥혈전색전증 재발이 576명 중 32명(5.6%), 달테파린 치료군에서는 579명 중 46명(7.9%)으로 위험도를 37% 감소시키며 비열등성 검증에 합격점을 받은 것이다.

또한 안전성 비교 지표에서도, 주요 출혈 발생에 있어 아픽사반 치료군은 22명(3.8%)으로 달테파린 치료군 23명(4.0%)과 비교되는 수치를 보였다.

책임저자인 이탈리아 페루자대학 응급의학 뇌졸중센터 지앙카를로 아그넬리(Giancarlo Agnelli) 박사는 "경구용 아픽사반은 피하주사제인 달테파린과의 비교에서 암 관련 정맥혈전색전증 환자에 주요 출혈 사건을 증가시키지 않으며서도 비열등한 치료 결과를 보였다"고 평가했다.

그러면서 "이번 Caravaggio 결과를 통해 경구용 항응고제들을 사용하는데 있어 암관련 혈전 색전증을 치료하는데 적극적으로 고려해볼 수 있을 것"이라며 "특히 다양한 암환자 가운데서도 위장관계 암종의 경우도 포함된다"고 정리했다.

끝으로 "아픽사반이 달테파린과의 비교에서 위장관 출혈을 비롯한 주요 출혈률이 비슷하게 나온 것은 주목해볼 결과"라며 "기타 다른 경구용 항응고제들이 동일한 인구집단을 대상으로 달테파린과의 비교에서 출혈 발생이 높게 나왔다는 점을 비교해볼 수 있을 것"이라고 덧붙였다.

한편 이번 논문에는 편집자 논평도 함께 실렸다.

논평을 실은 캐나다 브리티쉬컬럼비아대학 아그네스 리(Agnes Y.Y. Lee) 박사는 "(암환자 정맥혈전색전증 치료에서 항응고제를 사용하는 것과 관련해) 현재 주요 가이드라인들이 경구용 항응고제들을 와파린에 앞서는 일차 치료제로 권고하는 처방 패러다임 전환은 이미 분명해진 상황"이라며 "급성 정맥혈전색전증 환자들 대부분이 입원치료가 아닌 외래 치료가 가능해진 것도 주목해볼 필요가 있다"고 언급했다.