지단백질(a)(Lp(a))을 표적으로 하는 RNA 간섭(siRNA) 기반 신약이 임상 2상에 최대 96%에 달하는 감소 효과를 나타냈다.

기존 약물들은 LDL-콜레스테롤을 낮출 뿐 Lp(a)를 감소시키지 못했지만, 젤라시란(Zerlasiran)은 Lp(a)의 생성을 유전자 수준에서 억제하는 새로운 접근법을 적용, 강력한 효과를 나타냈다.

미국 클리블랜드 클리닉 임상연구센터 스티븐 니센 등 연구진이 진행한 젤라시란 투약 시 Lp(a) 변화 연구 임상 2상 결과가 국제학술지 JAMA에 18일 공개됐다(Doi:10.1001/jama.2024.21957).

Lp(a)가 혈중에 높은 수준이 있을 경우 동맥경화성 심혈관질환(ASCVD)의 위험을 증가시킨다. 문제는 스타틴, PCSK9 억제제을 비롯한 이상지질혈증의 주요 치료제들이 Lp(a)를 효과적으로 낮추지 못 한다는 점.

반면 젤라시란은 GalNAc(갈락토사민) 결합형 siRNA로 설계돼, LPA 유전자의 발현을 억제함으로써 Lp(a)의 생성을 차단하는 특성을 가졌다.

2상은 2023년 1월 3일부터 2023년 4월 27일까지 유럽과 남아프리카공화국의 26개 지역에서 혈청 Lp(a) 농도가 125nmol/L 이상인 안정적인 ASCVD 환자를 대상으로 한 다기관 임상시험 방식으로 진행했다.

참가자들은 무작위로 위약을 16주 간격으로 3회 접종(n = 23)하거나 24주 간격으로 2회 접종(n = 24) 또는 젤라시란 450mg을 24주 간격으로 2회 접종(n = 45), 16주 간격으로 3회 접종(n = 42), 24주 간격으로 300mg을 투여받았다(n = 44).

주요 결과는 기준치에서 36주까지 Lp(a) 농도의 시간 평균 백분율 변화와 최대 60주까지 추적 관찰한 결과로 설정했다.

분석 결과 위약 대비 젤라시란 투약군의 36주차까지 Lp(a) 농도의 평균 시간 백분율 변화(The least-squares mean time-averaged percent change)는 24주마다 450mg, 16주마다 300mg, 24주마다 300mg을 투여한 군에서 각각 -85.6%, -82.8%, -81.3%였다.

Lp(a) 농도의 중앙값(IQR) 백분율 변화는 24주마다 450mg을 투여하는 그룹의 경우 -94.5%(-97.3%~-84.2%), 16주마다 300mg을 투여하는 그룹의 경우 -96.4%(-97.7%~-92.3%), 24주마다 300mg을 투여하는 그룹의 경우 -90.0%(-93.7%~-81.3%)였다.

가장 흔한 치료 관련 부작용은 주사 부위 반응이었으며, 약물 투여 후 첫날 참가자의 2.3%에서 7.1%에서 경미한 통증이 발생했다. 17명의 환자에서 20건의 심각한 부작용이 발생했지만 이 중 임상시험 약물과 관련된 부작용은 없었다.

연구진은 "젤라시란은 내약성이 우수하고 치료 36주 동안 시간 평균 지단백질(a) 농도가 80% 이상 감소했다"며 "초기 투여 후 60주 후까지 지단백질(a)의 지속적인 감소가 관찰된 만큼 이는 임상 3상의 진행을 뒷받침한다"고 결론내렸다.