국내 100여 명 수준으로 알려진 유전성 희귀질환 파브리병(Fabry disease). 그런데 이름조차 생소한 파브리병에도 '희귀질환답지 않게 발병률이 높다'는 얘기가 왕왕 나온다.

원인불명의 말기신부전증으로 혈액투석이나 이식을 받아야 하는 환자 가운데, 많게는 100명 중 한 명 꼴로 파브리병이 진단되기 때문이다.

환자 유병률에서 보여지듯, 리소좀 축적질환인 파브리병에서 눈여겨 볼 부분은 신장 증상이다. 파브리병의 대표적 증세로 진단이 늦어질 경우 사구체 여과율이 지속적으로 감소하다가 30~50대에 걸쳐 말기신부전증이 발생하는 탓이다.

이는 장년층에서 신장질환이 꾸준히 늘고 있는 현 상황과도 결부된다. 이러한 신장 증상이 당뇨병이나 고혈압 등의 만성 대사질환 때문이 아닌, 파브리병과 같은 유전희귀질환의 합병증으로 발생할 수 있다는 대목이다

결국 관건은 파브리병은 한 번 손상되면 이전 상태로 회복되기가 어려운 비가역성 질환으로, 진단과 치료 시작시점은 환자 예후의 교두보가 될 수 있다는 것.

최근 서울에서 희귀유전질환 파브리병 치료 관련 최신지견을 공유하는 국제 컨퍼런스 '2017 ICFD 서울(2017 International Conference on Fabry Disease Seoul)'이 성황리에 열렸다.

메디칼타임즈는 초정 강연의 연자로 나선 스페인 마드리드 히메레스디아즈재단 보건연구소 알베르토 오티즈(Alberto Ortiz) 교수(신장내과장)를 만나, 파브리병 진단 및 치료에 최신 트렌드와 새롭게 준비 중인 가이드라인의 방향성을 들어봤다.

신장질환을 앓는 환자 중 파브리병 환자는 어느 정도 예상하는가?

-파브리병은 만성 신장질환자 천 명 중 한 명에서, 백 명 중 한 명 사이의 빈도로 발생한다. 희귀 질환으로 이러한 발생빈도는 낮아 보일 수 있다. 그러나 이 추정치는 현재 파브리병으로 진단받고 투석 중인 환자 수보다 10배에서 100배 가량 더 높은 수치이다. 즉, 많은 파브리병 환자들이 아직 파브리병 진단을 받지 못한 상태일 수 있다는 것이다.

현재 파브리병 치료가 가능함에도 불구하고, 조기 진단을 놓치고 치료가 늦어지는 것은 매우 안타까운 일이다.

의료진은 원인 불명의 만성 신장질환이 있는 50세 미만의 모든 남성 환자를 대상으로 파브리병 여부를 의심해봐야 한다. 환자의 신장기능 장애 정도를 감안해 예상보다 경증의 고혈압 또는 저혈압, 병리적 알부민뇨가 나타나는 경우 더욱 강하게 의심해 볼 필요가 있다.

추가적인 특징으로는 발열반응 시 과거 통증의 병력, 피부 병변, 심장 질환이나 심혈관계 질환 병력 또는 이와 관련된 가족력 등이 있을 수 있다. 그러나 환자는 구체적인 질문을 받지 않는 이상 발열반응에 대해 언급하지 않을 수 있고, 혈관각화종은 수영복을 입었을 때 압력을 받는 부위에 한정될 수 있으므로 환자가 탈의를 하지 않는 이상 모르고 지나칠 수 있다.

환자 스크리닝에 주로 사용하는 검사법이 있다면.

-남성에서 파브리병에 대한 스크리닝은 상대적으로 간단하다. 알파-갈락토시다제 A의 효소 활성을 평가하는데, 신생아 대사 질환 스크리닝 시 사용되는 것과 유사한 필터 종이 위에 수집한 건조 혈반을 이용해 평가한다. 여성의 경우에는 본 분석 시 위음성(false-negative) 결과가 나타날 수 있으므로 파브리병이 의심되면 첫 번째 접근법으로 활용되는 유전자 검사를 이용할 수 있다.

새로운 가이드라인을 준비 중인 것으로 알고 있다. 어떠한 변화가 생기나.

-파브리병 전문가 그룹은 2006년 파브리병 가이드라인을 업데이트했으며, 현재 주요 학술지를 통해 피어 리뷰(peer-review)가 진행 중이다. 이번 가이드라인은 지난 2006년과 2008년 가이드라인 이후 파브리병 연구자들이 얻은 추가적인 지식을 모두 통합한 것이다.

치료 시작 시점의 경우 초기 임상 시험의 추적 관찰과 등록 자료에 따르면 ERT(Enzyme replacement therapy, 효소대체요법)의 시작이 빠를수록 환자의 치료 성과가 더 좋은 것으로 나타났다. 따라서 본 가이드라인은 ERT를 통한 조기 치료를 강조한다.

얼마나 일찍 치료를 시작해야 할 지에 대해서는 최근 발표된 미국 가이드라인에 명시된 것과 같이, 전형적인 남성의 경우에는 아동기에 시작하는 것이 좋을 것으로 판단된다.

최근 한국에서는 파브리병에 대한 인식이 늘고 있는 상황이다. 진단과 치료에 고려해야 할 점은 무엇인가.

-치료 시작에 앞서 의료진은 첫 번째 ERT 주사 투여 직전이 환자의 당지질 축적량이 가장 많은 시점이라는 것을 인지해야 한다. 이를 감안할 때, 시판 허가된 아갈시다제 최대 용량(1.0mg/kg/격주)으로 치료를 시작하는 것이 최선의 접근법이다.

치료 시작 후 의료진은 당지질 축적물을 제거하고 적어도 신장, 심장, 중추신경계 등 표적 장기의 손상이 없거나 개선이 있는지 치료 반응을 모니터링 해야 한다. 당지질 축적물에 있어 현재 활용 가능한 가장 좋은 바이오마커는 혈장 Lyso GL-3이다.

일부 전문가는 족세포와 같이 중요한 표적세포의 제거를 평가하기 위해 추적 관찰 목적으로 신장 생검을 추천하기도 한다. 족세포가 아갈시다제 용량에 민감한 것으로 보고된 바 있기 때문에 이 검사법은 허가된 초기 저용량(0.2 mg/kg/격주)을 사용할 때 특별히 고려해 볼 수 있다.

환자가 허가된 저용량으로 아갈시다제 치료를 시작한 후 만족스러운 반응을 보이지 않는 경우, 증량을 고려할 수 있다. 현재 허가된 유일한 방법은 허가 용량이 더 높은 아갈시다제 제형으로 변경하는 것 뿐이다. 이외 반응이 부적절하고 환자가 이미 아갈시다제1.0mg/kg(격주) 용량으로 투여 받고 있는 경우, 의료진은 중화 항체 평가를 고려해야 한다.

과거 파브리병 유전자(GLA)가 있는 여성의 경우 치료를 하지 않았으나, 최근엔 증상이 있는 여성에선 적극적 치료로 변화하는 과정으로 알고 있다.

-과거에는 파브리병이 있는 여성을 유전자 변이 보유자로만 여겼다. 하지만 이제는 약 10%가 남성과 마찬가지로 중증 파브리병 환자이고, 10%는 매우 경증이거나 증상이 아예 없으며 나머지의 경우에는 페노타입(표현형)의 변동성이 매우 높은 것으로 알려졌다.

이를 통해 여성에게도 ERT가 필요하다는 게 확실히 확립됐다. 다만 표적 장기 손상의 증거가 없는 무증상 여성 환자는 평생 심각한 질환을 겪지 않을 경우 무증상 상태로 남아있을 수 있기 때문에 치료를 시작할 최선의 시점을 정하는 것이 어렵다.

따라서 여성 파브리병 환자를 위한 현 접근법은 신장질환(알부민뇨, 사구체 여과율 감소), 심장질환(심초음파검사, MRI, 심전도검사), 중추신경계 질환(MRI)의 증상 또는 준임상적 증거를 모니터링하고 질환의 증거가 관찰되는 경우 가능한 빨리 치료를 시작하는 것이다.

'Lyso GL-3'라는 바이오마커가 주목 받고 있는데.

-Lyso GL-3는 GL3의 유도체이다. 흥미로운 점은 이 분자는 지방산 사슬이 제거되어 수용성이 더 높다는 것이다. 그 결과, 지단백으로부터 유리돼 순환계에서 발견된다. 이러한 사실을 통해 파브리병 연구자들은 발병에 있어 Lyso GL-3의 잠재적 역할에 대해 알게됐다.

Lyso GL-3효소는 혈관평활근 세포 증식을 촉진하고, 염증 분자와 섬유증 매개 물질의 분비를 유도하는 족세포스트레스(podocyte stress)를 촉진하며, 직접적으로 통증을 유도할 수 있다.

파브리병 환자의 경우 순환하는 GL3의 농도가 일반인보다 대략 2배 이상 높게 나타나지만, 후기 발병 환자나 여성 환자의 경우 GL3 농도가 일반인에 비해 뚜렷하게 높지 않은 경우도 많다. 그러나 전형적인 남성 파브리병 환자의 경우 Lyso GL-3의 농도가 일반인보다 약 100배에서 500배 정도 더 높으며, 여성 환자에서도 일반인과 비교해 뚜렷하게 수치가 높은 것으로 나타났다.

따라서 GL3와 비교하였을 때 Lyso GL-3가 보다 유용한 바이오마커로서 효소 검사 및 유전자 검사와 함께 파브리병 진단에 도움이 될 수 있다.

ERT 치료제에 따라 신장 증상에 혜택 차이가 있는가.

-아갈시다제 알파 및 아갈시다제 베타와 관련이 있다. 3상 임상에서 아갈시다제 알파 0.2mg/kg/격주 투여 시 신장 내피 당지질 축적물은 약 60% 감소하였으나 총 신장에서 GL3 농도는 유의한 변화가 없었다. 이와 달리 아갈시다제 베타 1.0mg/kg/격주 투여 시에는 신장 내피 세포 GL3가 84% 감소했다.

이후 진행된 관찰적 연구들에서는 파브리병과 같은 단백뇨성 신질환의 핵심 세포인 족세포를 제거하는 데 용량이 매우 중요한 것으로 나타났다. 족세포의 손상 시 단백뇨가 발생했으며 단백뇨는 파브리병에서 신질환 진행의 주요 위험 인자이다. 앞서 말했듯이 아갈시다제 용량 변경 시 Lyso GL-3 농도의 용량 의존적 변화가 나타났다.