안전한 수면제는 없을까. 아니 안전성 이슈가 처방약 선택의 기준으로 부각될 필요는 없을까.

최근 연예인의 벤조디아제핀 과량 복용에 따른 입원 소식이 알려지면서 수면제의 부작용 이슈가 다시 부각되고 있다.

시사 프로그램이 졸피뎀(Zolpidem)의 자살 충동 의혹과 환각 부작용을 조명한 이후 이번엔 벤조디아제핀 계열 약제의 부작용에 초점이 모아진 것.

최근 건강보험심사평가원이 졸피뎀 처방 관련 투여일에 대한 심사를 강화키로 한 것도 향정신성의약품 오남용 예방의 일환이다.

향정신성 수면제의 수난 시대. 역설적으로 부작용 이슈에도 불구하고 여전히 향정약 수면제 천하인 국내 현실에서 수면제의 안전성과 수면의 질을 부각시켜야 할 필요는 없을까.

수면호르몬 멜라토닌을 이용한 수면제로 시장에 문을 두드린 건일제약 서카딘 PM을 만나 수면제 처방시 고려해야 할 점을 들어봤다.

서카딘은 어떤 수면제인가?
기존 향정신성 수면제들의 적응증은 수면개시장애 또는 수면유지장애의 개선이지만, 서카딘의 적응증은 수면의 질 개선으로 기존 기존 향정신성 수면제들과는 컨셉이 다른 약제다.
수면구조로 그 이유를 설명하자면, 수면구조에서 렘수면 단계에서는 꿈을 꾸면서 기억을 강화하고, 인지기능을 회복시키는 역할을 하고,
논렘수면의 깊은 수면 단계(Slow Wave Sleep: SWS)에서는 혈압을 조절하고, 면역기능을 회복시키고, 호르몬을 조절하는 등의 역할을 한다.
또한, 2013년 Science지에 발표된 논문에 따르면 치매유발 물질인 베타-아밀로이드는 깊은 수면 단계에서 뇌의 Glymphatic System에 의해 빠르게 제거된다고 한다. (Science. 2013 June 28; 340(6140): 1529–1530)
고령이거나 수면장애가 있는 사람들은 보통 잠들기 어렵고, 수면 중 자주 깨고, 깊은 수면단계가 짧은 특성을 보인다.
이런 환자들에 기존 향정신성 수면제를 투여하게 되면,

VLPO(ventrolateral preoptic area)의 GABAergic 뉴런들을 활성화시켜, 수면개시나 유지에는 도움을 주지만, 깊은 수면단계를 더 감소시키고, 뇌의 활성을 억제하기 때문에 기억력감퇴, 낮 시간대 무기력증, 숙취효과, 중독성, 반동불면증 등 다양한 부작용을 유발하게 된다.
서카딘은 비향정신성 약물로 수면구조 상 깊은 수면을 보존하면서, 치매유발 물질인 베타-아밀로이드를 청소하고, 혈압을 조절하고, 면역기능을 회복시키고, 호르몬 조절을 돕는 동시에, 뇌의 활성을 억제하지 않기 때문에 기존 향정신성 수면제들에서 나타나는 부작용이 관찰되지 않는다. 이런 이유로 서카딘의 적응증은 수면의 질 개선으로 기존 수면제의 적응증과는 다르다.

멜라토닌의 수면까지의 작용 기전을 설명해 달라
기존 수면제와는 달리 멜라토닌은 circadian process(시간생물학에 따라 수면-각성 주기가 반복되는 과정)에 작용하여 자연스러운 수면을 유도하는 수면호르몬이다.
멜라토닌이 주로 작용하는 부위는 뇌의 생체시계라 불리는 Suprachiasmatic Nucleus (SCN: 시신경 교차상핵)이다.
SCN의 가장 강력한 자이트게버 (Zeitgeber, 생체시계의 움직임에 영향을 주는 요소)는 빛인데, 멜라토닌은 빛과 반대로 움직인다.
해가 지면 망막을 통해 들어온 신호가 SCN에 전달되고, Paraventricular nuclei (PVN, 뇌실곁핵)을 거쳐 Pineal gland (송과선)에 도달하면, Pineal gland에서 멜라토닌을 분비하게 된다.
뇌에는 지금까지 알려진 멜라토닌 리셉터가 2개 있는데, 멜라토닌 리셉터 1은 수면을 유도하고, 멜라토닌 리셉터 2는 수면위상을 조절한다. 따라서 멜라토닌은 수면을 유도하거나, 수면위상전진증후군 (일찍 자고 일찍 일어나는 것: Advanced Sleep Phase Syndrome: ASPS), 수면위상지연증후군 (늦게 자고 늦게 일어나는 것: delayded sleep phase syndrome: DSPS)등 수면위상증후군에 사용할 수 있는 수면호르몬이다.

서카딘의 주요 임상 결과는?
서카딘의 임상 개발은 Haimov et al 1995, Garfinkel et al 1995 및 Leger et al 2004의 대조 임상연구에서 서카딘이 고령의 불면증 환자에서 수면의 질을 개선한다는 관찰에 기초했다. 현재까지 서카딘은 전임상시험 및 다수의 임상시험을 통해 연구됐다. (Wade et al 2007, Lemoine et al 2007, Luthringer et al

2009, Wade et al 2010 and Wade et al 2011) 서카딘은 내약성이 매우 우수하고 안전해 임상시험에서 이상반응 발생률과 참여 중단률이 낮고 국내외의 시판 후 안전성 데이터에서도 보고된 이상약물반응 발생률도 낮게 나타났다. 서카딘은 수면의 질과 수면 잠복기 개선에 효과적이며 낮 시간대 활동성과 삶의 질도 개선시킨다.
장기간 임상시험(26주 이중맹검)에서 서카딘은 수면 잠복기, 수면의 질, 아침 각성상태를 개선했고 금단 증상과 불면증 재발이 나타나지 않았다. 이 연구에서는 3주 후 관찰된 수면 잠복기 개선 효과가 최대 3개월까지 증가하고 최대 6개월까지 유지되었다고 보고됐다. 또한 6개월간 내성이 관찰되지 않았다. (Wade et al 2010, Wade et al 2011)

서카딘의 부작용이 적은 이유는?
서카딘은 기본적으로 인체에 존재하고 있는 내인성 멜라토닌을 주성분으로 한 약물이므로 기존 향정신성 수면제들에 비해 부작용이 적다.
서카딘은 비향정신성 약물로 기존 향정신성 수면제들에서 나타나는 부작용이 관찰되지 않는다. 이런 이유로 서카딘의 적응증은 수면의 질 개선에 맞춰져 있다는 점이 기존 수면제의 적응증과 다른 점이다. 기존 향정신성 수면제들은 수면 개시나 유지에 문제가 있을 때, 필요 시 복용이지만, 서카딘은 최소 3주이상을 매일 복용해야 수면의 질 개선에 최적의 효과를 기대할 수 있다.

해외에선 멜라토닌이 건강기능식품으로 팔린다.
국내에서 허가 받은 멜라토닌은 서카딘이 유일하다. 해외에 판매되는 건강기능식품 멜라토닌은 대부분 속방형 제형으로 반감기가 30~60분 내외, 작용시간이 3~4시간 내외다. 해외에서 유통되고 있는 멜라토닌 건강기능식품은 시차증이나, anti-oxidant effect에 사용되고 있지만 아무런 효능과 안전성이 입증되지 않은 단순한 건강기능식품이다.
반면 서카딘은 서방형 기술로 반감기를 4시간으로 늘리고 작용시간을 8~10시간으

로 연장시켜 생체 멜라토닌과 유사한 형태로 방출되도록 개발된 약제다.
해외에서 해외에 판매되는 건강기능식품 멜라토닌의 용량은 다양하지만, 서카딘은 dose finding study 결과 2mg을 투여했을 때 내인성 멜라토닌 방출 형태와 가장 유사한 결과를 얻어서 2mg으로 출시를 하게 됐다.
기존 건강기능식품 멜라토닌이 품질 및 안전성에 대한 근거를 확보하지 못했고, 효과에 대한 임상 데이터가 미흡한 반면, 서카딘은 이스라엘 Neurim사에서 개발하여 유럽의약품기구(EMA)를 통해서 2007년에 허가되어 현재 전세계 50여국에서 사용되고 있는 효과와 안전성이 입증 된 전문의약품이다.
해외에 판매되는 건강기능식품 멜라토닌 보다 서카딘이 더 효과적이고 안전하다 할 수 있다.

국내에선 향정약 수면제 처방이 빈번한 편이다. 인식 개선을 위한 제언은?
전 세계적으로 노인환자들에 기존 향정신성 수면제 투여가 수면개선보다는 부작용이 더 많다는 연구결과들이 발표되고 있다. 기존 향정신성 수면제는 일시적으로 수면개시와 유지에 도움을 줄 수 있지만, 장기 복용 시 다양한 부작용을 유발할 수 있어 수면장애 치료의 근본적 해결책은 아니다. 수면장애의 근본적 치료를 위해서는 인지행동치료나 수면위생을 통한 생활요법이 선행돼야 합니다.
그러나 수면센터가 없는 병원에서는 인지행동치료를 하기가 사실상 힘든 게 사실이다. 따라서 비교적 환자들에게 교육하기 수월한 수면위생교육과, 기존 향정신성 수면제 대비 깊은 수면을 보존하고 안전성을 확보한 서카딘과 병행치료가 기존 향정신성 수면제 치료의 대안이 됐으면 한다.