당뇨병약으로 시작한 SGLT-2 억제제가 심부전약에 이어 신장약까지 적응증 범위를 넓혀가는 가운데 무분별한 처방을 경계해야 한다는 목소리가 나오고 있다.

국내에서 급성 뇌경색을 동반한 당뇨 환자에게 SGLT-2 억제제 투여후 발생한 급성 신손상 사례가 발생하는 등 신장기능에 대한 모니터링 및 주의가 필요하다는 국내 가이드라인이 재차 부각되고 있다.

단국의대 전지현 신장내과 교수 등은 최근 SGLT-2 계열 약제 다파글리플로진 투여 후 발생한 급성 신손상 사례를 내과학회지에 보고했다(doi.org/10.3904/kjm.2020.95.6.404).

약의 기전은 신장의 근위세뇨관에서 포도당의 재흡수를 막아 소변으로 배출시킴으로써, 혈압 강하, 체중감소 등을 동반하면서 혈당을 조절하는데 소변량 및 소변 횟수의 증가, 기립성 저혈압, 요로 감염이 주요 부작용으로 거론된다.

해당 환자는 좌측 전두엽 부위의 뇌경색 및 고혈압, 당뇨로 진단받고 신경과로 입원해 항혈소판제제와 함께 피하 인슐린 주사, 발사르탄 40 mg을 포함한 항고혈압제를 투여 받았고, 입원 10일째 기존에 투여하던 피하 인슐린 주사를 중단한 뒤 다파글리플로진 10 mg을 포함한 경구혈당강하제로 변경했다.

당시 혈청요소질소 38.5mg/dL, 혈청 크레아티닌 0.82mg/dL였으며 체중은 64.8kg으로 입원 당시 체중 69.2kg보다 4.4kg이 이미 감소한 상태였다. 입원 15일째 시행한 혈액 검사에서 혈청요소질소 100.5mg/dL, 혈청 크레아티닌 2.50mg/dL로 증가했고 전해질 검사에서 나트륨 159mEq/L로 증가한 소견이 관찰됐다.

환자는 급성 뇌경색으로 인해 발생한 운동 언어상실증으로 원활한 의사소통이 힘들었고, 오른쪽 상하지의 반신마비, 연하불능증으로 스스로 수분섭취를 하거나 식사를 할 수 없어 경관 식이를 유지하고 있었다.

입원 15일째 측정한 체중은 61.3 kg으로 입원 5일째 체중인 69.2 kg보다 7.9 kg이 감소된 상태이며 혈청요소질소/크레아티닌 비가 40에 이르는, 임상적으로 탈수에 의한 고나트륨혈증과 급성 신손상이 진단됐다.

연구진은 입원 이후 발열, 설사, 구토 또는 이뇨제 투여 등의 탈수를 일으킬만한 다른 원인은 찾을 수 없어 다파글리플로진을 포함한 경구혈당강하제를 인슐린 피하 주사 요법으로 다시 변경하고 정맥을 통해 충분한 저장성 수액 공급을 시행했다.

이후 혈청 나트륨이 서서히 감소했고 입원 22일째 혈청 나트륨은 146 mmol/L, 혈청 크레아티닌 0.63 mg/dL, 체중 62.3 kg으로, 입원 29일째는 각각 141 mmol/L, 0.64 mg/dL, 62.2 kg이었으며 추가적인 고나트륨혈증과 급성 신손상의 재발은 발생하지 않았다.

연구진은 "SGLT2 억제제의 약물 부작용이 신장에 대해 비교적 가벼우면서 가역적이라 하더라도, 수분 섭취 의사를 충분히 표현할 수 없거나 수분의 자가 섭취가 어려운 환자의 경우에는 신전성 급성 신손상 및 고나트륨혈증을 동반한 탈수 등을 야기할 수 있다"며 "이번 사례처럼 약물 처방에 주의를 기울여 사용해야 한다는 교훈을 얻을 수 있다"고 말했다.

이어 "과거 연구를 보면 SGLT2 억제제 사용과 관련된 급성 신손상의 빈도는 낮으며 드물게 발생하고 유사한 보고가 지속적으로 발생했다"며 "SGLT2 억제제 사용 후 발생한 1만 8915건의 FDA 유해 사례 보고를 분석한 연구에서도 1224건(6.4%)의 급성 신손상이 확인되는 등 다른 당뇨약제 대비 급성 신손상 발생 위험이 3배 정도 높다는 보고도 있다"고 강조했다.

실제로 2013년 진행된 메타연구에서는 다파글리플로진이 다른 혈당강하제에 비해 급성 신손상의 위험을 증가시키는 것으로 보고했지만 DECLARE-TIMI 58 연구에서는 급성 신손상의 위험을 낮추는 것으로 보고되는 등 확실한 정리가 끝나지 않은 상태다. 무엇보다 지속적인 신손상 사례가 발생하는 만큼 개인별 위험도에 따라 처방에 신중할 필요는 있다.

연구진은 " SGLT2 억제제가 급성 신손상을 일으키는 기전으로 삼투성 이뇨에 의한 체액 용적의 고갈, 사구체횡단압력의 감소, 콩팥 수질의 허혈성 손상 등이 제시된다"며 "이런 작용 기전을 고려할 때 향후 탈수의 위험이 있는 환자에게는 투여에 주의해야 하며, ACE, ARB, 이뇨제, 신독성 약물 등을 병용하는 경우는 이런 위험이 더 증가함을 숙지해야 한다"고 주의를 당부했다.

올해 5월 당뇨병학회와 신장학회가 공동으로 발표한 진료 지침 권고안 역시 이런 가능성에 대해 주의를 당부한 바 있다.

이득과 위해를 종합했을 때, SGLT2 억제제는 위약에 비해 사구체 여과율 감소를 억제하는 이득이 있을 수 있으나 그 이득이 되는 대상군이 명확하지 않으며, 심각한 위해는 없으나 초반기 사구체 여과율 저하가 있을 수 있으므로 약제 사용 시 신장기능에 대한 모니터링과 주의가 필요하다는 것.

이득과 위해의 균형에 있어서 불확실성이 존재하므로 사구체 여과율 감소 억제를 목적으로 모든 제2형 당뇨병 환자에게 SGLT2i 사용을 권고할 수는 없다는 것이 당시 학회의 판단이었다.

당뇨병학회 관계자는 "진료 지침이 만들어질 당시에는 한국인만을 대상으로 SGLT-2 억제제의 신장 보호 효과에 대한 대규모 연구가 없었다"며 "이에 따라 보수적인 관점을 유지했다"고 밝혔다.