"레이저티닙과 같은 3세대 EGFR TKI 치료제가 뇌 전이와 관련된 데이터를 보여줬지만 명확하게 두 개 내 반응에 초점을 맞춰 효과를 확인했다는 점에서 의미 있는 연구라고 생각한다."

1세대 또는 2세대 EGFR TKI 제제를 사용하는 비소세포폐암 환자들에게 뇌 전이가 일어나면 대부분의 환자들의 상태가 급속도로 나빠지며, 나아가 T790M 음성의 경우 선택지가 제한되는 한계점에 봉착하게 되는데, 이를 해결할 수 있는 새로운 치료 근거가 나왔다.

EGFR 돌연변이 비소세포폐암에서 기존 1~2세대 EGFR TKI 제제 실패 후 뇌 전이를 보인 환자를 대상으로 3세대인 레이저티닙(제품명 렉라자)의 효과를 확인한 국내 2상 연구가 올해 미국임상종양학회 연례학술대회(ASCO)에서 포스터로 발표됐다.

연구를 주도한 신촌세브란스병원 암병원 김혜련 교수와 홍민희 교수는 메디칼타임즈와 가진 인터뷰에서 "레이저티닙과 관련된 연구 중 첫 연구자주도 임상(IIT)이라는 측면에서 의미가 있다"면서 "또한 기존에 일차평가지표(Primary Endpoint)로 두 개 내 객관적반응률(iORR)을 봤던 연구가 없었던 만큼 향후 환자 치료의 관점에서 도움이 될 것"이라고 평가했다.

이번 연구에는 1~2세대 치료제를 쓴 뒤 뇌 전이를 보인 EGFR 양성 환자 40명이 등록됐다. 무증상 또는 경미한 뇌 전이가 있는 환자에서 렉라자의 두 개 내 활성 효과를 평가하기 위한 것이 주목적이다.

대한항암요법연구회의 7개 기관의 연구자가 합심하여 진행한 다기관 연구. 서울성모병원 강진형 교수와 연세암병원 김혜련 교수가 공동 책임연구자로 연구를 이끌었으며, 연세암병원 홍민희 교수와 고대안암병원 최윤지교수 가천길병원 안희경 교수가 공동 1저자로 역할을 했다.

김 교수는 "EGFR 변이가 있는 폐암 환자를 진료하다 보면 뇌 전이가 있는 경우 환자들의 예후가 안 좋은 경우 빠르게 나빠지는 경험을 많이 한다"며 "1세대, 2세대 치료제를 쓰고 T790M이 나오지 않으면 일반 항암제 등의 치료를 하지만 오래 버티지 못하는 상황에서 EGFR 양성 환자에서 뇌 전이 진행 조절이 굉장히 중요하다"고 설명했다.

이어 "이런 점에서 결국 뇌혈관장벽(Blood-Brain Barrier, BBB)을 잘 통과하는 치료제가 중요한데 렉라자가 전임상 연구에서 뇌 전이에 대한 투과성이 좋았다는 점에서 이를 임상에서 평가하게 됐다"고 말했다.

실제 연구를 살펴보면 기존 치료에 실패한 환자들을 T790M 변이 여부에 따라 나눠 측정했다. 1차 평가지표로는 두 개 내 객관적 반응률(iORR), 2차 평가지표로는 두 개 내 무진행생존(iPFS) 등이 설정됐다.

이에 대해 홍 교수는 "오시머티닙의 임상에서는 객관적 반응률(ORR)을 확인했고 그 안에 중추신경계(CNS) 전이와 관련돼 뇌를 따로 분석했다"이라며 "1차 평가지표로 두 개 내 객관적 반응률을 확인한 것은 처음이라는 점에서 의미가 있다"고 강조했다.

특히 이번 연구에서는 T790M 음성 환자가 33명으로 T790M 양성 환자 5명과 비교해 훨씬 많았다는 점도 눈길을 끄는 요소다.

실제 T790M 양성의 경우 레이저티닙과 오시머티닙의 급여가 가능하지만, T790M 음성의 경우 환자에게 쓸 수 있는 치료 옵션이 제한되는 만큼 T790M과 무관하게 레이저티닙의 뇌 전이에서 효과를 볼 수 있다는 점에서 차별성을 가지고 있다는 게 두 교수의 시각이다.

홍 교수는 "CNS에 전이가 되는 경우 약리학적 기전에 의해 기존 치료제가 뇌혈관 침투가 떨어지다 보니 뇌 전이 진행을 하게 되는데 이 경우 종양 자체의 이차적 변이는 잘 생기지 않는다"며 "결국 연구 디자인상 T790M 음성이 많을 수밖에 없고 CNS에 초점을 맞춘 치료제는 뇌 전이 진행을 어느 정도 막을 수 있었다는 결론이 나왔다"고 밝혔다.

연구결과를 살펴보면 평가가능한 38명 환자의 두 개 내 객관적 반응률은 55.3%로 나타났으며, 3명은 완전반응 그리고 18명은 부분반응을 보였다.

T790M 양성 환자는 5명에 불과했지만 4명이 부분반응을 보여 두 개 내 반응률 80%를 기록했다. 33명의 T790M 음성 환자에서는 3명이 완전반응, 14명이 부분반응을 보여 객관적 반응률 51.5%를 나타냈다.

전체 무진행생존기간 중앙값과 T790M 양성과 음성군에서 무진행생존기간은 각각 15.2개월, 9.9개월, 15.4개월로 분석됐다. 두 개 내 무진행생존기간은 T790M 양성과 음성이 각각 15.2개월, 15.8개월로 비슷했다.

홍 교수는 "연구의 디자인 자체가 임상현장에 바로 연결되는 연구로 레이저티닙이 뇌 전이가 있던 환자에서 도움이 되고 상당수가 T790이 없었다"며 "기존 세포독성항암제가 아닌 레이저티닙을 사용 시 BBB를 잘 통과하면서 CNS 반응을 좋게 보여주는 연구다"고 전했다.

즉, 이번 연구를 바탕으로 임상현장에서 고려할 수 있는 옵션을 늘릴 수 있을 것이라는 평가. 두 교수는 연구 결과를 바탕으로 허가사항을 늘리기 위한 계획도 언급했다.

김 교수는 "임상시험을 개시하고 환자모집이 계획보다 빠르게 됐고, 이는 미충족 수요가 많다는 의미"라며 "임상현장에서 뇌 전이가 일반적으로 말하는 20~30%보다 더 많고 이런 환자에서 뇌혈관장병을 잘 통과하는 치료제가 도움이 되는 만큼 iORR을 1차 평가지표로 초점을 맞춰 확인한 연구라는 점에서 의의를 두고 싶다"고 말했다.

그는 이어 "표준치료가 1차 치료제에서 3세대로 전환되고 있지만 아직도 1세대, 2세대 약제를 사용하는 환자들이 많은 상황이다"라며 "뇌전이 시 3세대 치료제를 처방받을 수 있도록 국내에 초점을 맞춰 허가사항을 늘리기 위한 시도를 해볼 계획"이라고 덧붙였다.