엔트레스토가 첫 박출률 보존 심부전(HFpEF) 치료제로 적응증을 확대한 가운데 SGLT-2 억제제 역시 효용을 입증할 수 있을지 관심이 집중되고 있다.

전문가들은 당뇨병약제로 시작한 SGLT-2i가 심부전 치료제로의 면모를 모이고 있지만 그간 축적된 연구들이 HFpEF 중심으로 설계되지 않은 만큼 긍정적인 결과 해석에 신중해야 한다는 견해다.

17일 대한심장학회, 대한부정맥학회 등 8개 학회는 공동으로 온라인방식 심혈관통합학술대회를 개최하고 SGLT-2i의 HFpEF 치료제로의 개발 성공 가능성을 점검하는 자리를 마련했다.

심부전은 기준에 따라 박출률 40% 미만인 경우 HFrEF, 41~49%는 HFmrEF, 50% 초과는 HFpEF으로 나뉘는데 이중 HFpEF 치료제 개발은 수십년간 물거품이 됐다.

최근 빅토리아 연구 결과에서 경구용 sGC 자극제 베리시구아트는 효과 입증에 실패했고, 기대를 모았던 레보시멘단도 임상 3상에서 고배를 마셨다.

다만 지난 2월 심부전 치료제 엔트레스토가 FDA로부터 첫 HFpEF 치료제로 적응증 확대 승인을 얻었지만 심혈관 사망 및 입원을 13% 줄이는데 그쳤고 이마저도 통계적 유의성 확보에는 실패했다.

'SGLT-2i 억제제의 HFpEF 치료제 가능성'에 대해 발표한 이상언 서울아산병원 심장내과 교수는 긍정적인 입장에서 전망을 제시했다.

이 교수는 "SGLT-2i가 당뇨병 여부에 상관없이 박출률 감소 심부전 환자의 진행을 막을 수 있느냐를 학자들이 궁금해했다"며 "이에 대해선 DAPA-HF와 EMPEROR Reduced 연구에서 모든 원인 사망 등 전체적으로 좋은 결과를 보여 올해 가이드라인에서 SGLT-2i를 해당 질환에 쓸 수 있게 됐다"고 말했다.

그는 "다만 문제가 되는 것은 과연 SGLT-2i가 박출률 보존 심부전에서도 효과가 있을 수 있냐는 것인데 이와 관련 5988명을 대상으로 한 EMPEROR Preserved와 6100명 대상의 DELIVER 연구가 진행중"이라며 "기존 연구들을 살펴보면 긍정적인 결과가 나올 수도 있겠다는 기대감이 있다"고 밝혔다.

이어 "캔버스 연구를 보면 카나글리플로진 투약을 받은 HFpEF 환자에서 이벤트 발생 위험비율이 0.83으로 낮아져 좋아지는 경향이 보인다"며 "다만 환자 수가 1461명으로 워낙 적어 경향만 확인할 수 있다"고 말했다.

이와 유사하게 1724명을 대상으로 한 DECLARE-TIMI 연구에서도 HFpEF 환자의 입원 위험비가 0.72로 낮아진다.

이 교수는 "작년에 발표됐던 얼투글리플로진 대상 VERTIS-CV 연구를 보면 심박출률 45% 초과인 사람에게서도 좋아지는 경향이 보인다"며 "최근 발표된 SOLOIST 연구 결과는 조금 더 드라마틱한 결과를 보여준다"고 강조했다.

SOLOIST 연구는 2형 당뇨병이 있는 심부전 환자만 등록을 해 퇴원하기 직전, 퇴원한 후 소타글리플로진을 투약해 심혈관 사망 위험을 위약 대비 33% 감소, 긴급한 입원 위험의 36% 감소가 확인됐다.

이 교수는 "해당 연구에서 얼투글리플로진은 심박출률 50% 이상인 사람에서도 확실하게 효과를 보여준다"며 "SOLOIST를 포함해 다양한 메타분석을 하면 HFpEF에 대한 효과는 당연히 좋게 나오고 이 연구를 제외해도 적어도 심부전 입원 위험 감소 경향이 확인된다"고 강조했다.

▲성급한 기대감 금물…"그간 연구들 한계 분명"

이주희 충북의대 심장내과 교수는 반대 입장에서 의견을 개진했다. 해당 연구들이 HFpEF 환자를 대상으로 설계되지 않은 만큼 긍정적 결과 해석에는 신중할 필요가 있다는 것.

이 교수는 "SGLT-2i 연구들을 보면 박출률 40% 초과자를 대상으로 한 EMPEROR Preserved와 DELIVER 연구 결과는 아직 안나왔다"며 "나머지 연구들은 HFpEF 중심으로 설계되지 않고 제2형 당뇨병 환자, 심혈관 고위험 환자를 대상으로 한다"고 지적했다.

그는 "그간 연구들이 HFpEF를 목표로 하지 않은 연구기 때문에 HFpEF의 정의도 다르고, 결과에 대한 정의도 다르다"며 "SGLT-2i의 심부전 효용이 밝혀진 대규모 연구는 제2형 당뇨병 환자만을 대상으로 한다는 단서 조항이 있다"고 말했다.

실제 EMPA-REG 연구 결과를 보면 심부전 기왕력이 있는 환자는 10%에 불과하다. 등록 당시 박출률 및 바이오마커에 대한 언급이 없어 메타분석도 불가능하다.

이 교수는 "캔버스 연구도 심혈관 고위험 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 했는데 14.4%만 심부전 심부전 기왕력이 있었다"며 "연구 초기에 심부전에 대한 정의가 불분명해 예후를 좋게 한다는 데이터는 나왔지만 이것이 HFpEF에도 영향을 미칠지 불명확하다"고 지적했다.

그는 "DECLARE-TIMI 연구에서 나타난 효과를 박출률에 따라 분류해 보면 박출률이 높아질수록 심혈관 사망, 입원, 모든 원인 사망 등에서 뚜렷하게 효과가 줄어드는 모습이 관찰된다"며 "이런 유사한 결과는 ARNI 약제를 대상으로 한 PARAGON-HF 연구에서도 관찰된다"고 설명했다.

이어 "진행되고 있는 두 연구도 과거 연구들과 거의 유사한 환자 모집 조건을 가지고 있다"며 "과거 유사 조건 연구들이 실패했는데 다른 결과가 과연 나올 것인지 지켜봐야 한다"고 덧붙였다.