성인 불면증을 타깃으로 잡은 첫 이중작용기전의 표적 약물이 처방권 진입을 앞두고 있다.

올해 4월과 7월 주요 임상데이터를 보고한 가운데 마지막 후기임상 성적표를 발표하면서, 뇌내 각성을 담당하는 신경전달물질로 알려진 '오렉신' 수용체를 선택적으로 타깃하는 표적약의 불면증 개선효과를 분명히 한 것이다.

일단 올연말까지는 미국FDA 및 유럽EMA 등 주요 글로벌 허가당국의 신약허가 신청작업을 마무리할 계획으로 알려져, 처방권 행보도 주목된다.

세계 최고 권위의 수면전문학회(Associated Professional Sleep Societies, 이하 APSS)가 코로나19 대유행 여파로 온라인 미팅으로 진행한 올해 연례학술대회(SLEEP 2020)에서는 이중 표적작용기전을 가진 '다리도렉산트(daridorexant, 실험물질명 ACT-541468)'의 최종 3상임상 데이터가 공개됐다.

주요 결과를 보면, 이중작용기전의 표적 항체약물을 투여한 불면증 환자군에서는 객관적인 수면시간 연장 및 각성시간 개선효과를 확인한데 이어 다음날 아침에까지 영향을 미치는 약물 잔류효과나 치료 중단에 따른 부작용 문제 등은 없었다.

여기서 다리도렉산트는 불면증을 표적으로 하는 선택적 이중 오렉신 수용체 길항제(dual orexin receptor antagonist, 이하 DORA) 계열 약물로 막바지 개발 중에 있다. 식욕과 수면 조절 등을 담당하는 주요 각성물질로 알려진 오렉신 뉴론은, 측부 시상하부(Hypothalamus)에 위치하는 대표적 신경전달 호르몬으로 알려졌다.

현재 다리도렉산트는 2상과 이번 3상임상 결과를 근거로, 올 연말까지 주요 허가당국으로부터 신약허가 검토를 밟아갈 전망이다. 학회 발표를 맡은 책임저자인 헨리포드병원 수면장애센터 토마스 로드(Thomas Roth) 교수는 "조사결과 다리도렉산트는 DORA 계열 약물로는 처음으로 약물의 잔류효과 없이 수면발생 시간을 비롯한 각성시간 개선 개선에 효과를 확인했다"며 "더불어 불면증 환자에서 흔하게 관찰되는 주간시간 기능장애를 개선하는 효과도 주목해볼만 하다"고 밝혔다.

이어 "미국FDA가 시판허가 검토를 위해 사전에 요청한 불면증 환자에서의 주간 기능장애 평가를 포함한 결과에서도 이러한 개선효과를 확인했다는 것은 의미가 크다"고 평가했다.

수면 및 각성시간 개선혜택 주목 "약물 복용후 아침시간대 영향 적어"

해당 3상임상은, 중등증 이상의 불면증 환자를 대상으로 수면의 척도를 평가하는 환자 주관적 및 객관적 평가지표를 비교했고, 주간기능 평가 및 안전성 데이터를 포함하고 있다.

연구에서는 수면 중 발생하는 다양한 비정상적인 상태를 진단하는데 널리 사용되는 '수면다원검사(polysomnography)'를 통해, 입면 후 깨는데까지 걸리는 '각성시간(wake after sleep onset, 이하 WASO)' 및 '지속 수면잠복기(latency to persistent sleep, 이하 LPS)' 지표를 평가했다. 또한 수면설문지를 이용해 불면증 환자들의 '주관적인 총 수면시간(subjective total sleep time, 이하 sTST)' 평가도 병행한 것.

불면증 신약으로는 주간 기능평가를 추가해 '불면증 주간증세 및 영향도 설문조사(Insomnia Daytime Symptoms and Impacts Questionnaire, 이하 IDSIQ)'를 바탕으로 환자의 상태를 '기민함(Alert)' '인지(Cognition)' '기분(Mood) 상태' 및 '졸림증(Sleepiness)' '피곤함(Tiredness)' 등 다섯가지 주요 항목에 점수를 매겼다.

그 결과, 다리도렉산트 투여군에서는 각성시간을 의미하는 WASO 지표를 확연하게 감소시키면서 개선효과를 나타냈다. 치료 1개월차 WASO 지표 분석을 놓고, 위약군에서 6.2분이 줄은 것에 비해 다리도렉산트 25mg 및 50mg 용량군에서는 각각 18.4분, 29.0분을 감소시켰다. 더불어 치료 3개월차에는 위약군 11.1분 감소 대비 다리도렉산트 용량군에서는 23.0분, 29.4분으로 각성시간을 더욱 뚜렷하게 줄인 것이다.

이러한 개선효과는 지속 수면잠복기를 뜻하는 LPS 지표 비교에서도 보여졌다. 치료 1개월차 LPS 지표 분석 결과, 위약군과 다리도렉산트 25mg 및 50mg 용량군에서는 각각 19.9분, 28.2분, 31.2분이 감소했다. 더욱이 치료 3개월차로 연장한 결과에서는 각각 23.1분, 30.7분, 34.8분으로 혜택 차이가 더 커졌다.

환자들이 보고한 주관적인 총수면시간 비교에서도 다리도렉산트 치료군에서의 개선혜택은 뚜렷했다. 주관적인 총 수면시간(sTST)은 다리도렉산트 50mg 용량군에서 가장 길게 나타났는데 치료 1개월차, 위약군과 다리도렉산트 25mg 및 50mg 용량군에서는 각각 21.6분, 34.2분, 43.6분으로 보고됐다. 치료 3개월차에는 37.9분, 47.8분, 57.7분으로 용량 증가에 따른 전체 수면시간 연장효과가 확인됐다.

이 밖에도 주간 기능장애 개선효과를 두고서도 IDSIQ 설문조사 결과, 졸림증 및 피곤함 등을 줄이면서 다리도렉산트의 개선혜택은 두드러졌다. 치료 1개월차 위약군 및 다리도렉산트 25mg 및 50mg 용량군에서는 각각 연구시작시점 대비 총 IDSIQ 지표를 2.0점, 2.8점, 3.8점 개선시킨 것. 더불어 치료 3개월차에는 각각 3.8점, 4.8점, 5.7점을 감소시켰다.

치료에 따른 약물 안전성과 관련해서는, 다리도렉산트 투여군에서 가장 흔하게 보고된 이상반응으로 인후두염을 비롯한 두통 발생 비율이 다소 높았다. 이외 졸림(Somnolence) 증상이 다리도렉산트 25mg 용량군에서 3.5%로 나타나며 위약군(1.9%)이나 다리도렉산트 50mg 용량군(1.6%)보다 특징적으로 높게 관찰됐다.

학회는 패널논의를 통해 "다리도렉산트 치료군에서는 환자 주관적 및 객관적인 수면평가지표를 두고 약물 용량에 비례하는 개선효과를 보고했다"면서 "주간시간대 기능영향도 평가에서도 문제가 없었다는 점과 별다른 안전성 이슈가 나타나지 않았다는데 오렉신 수용체 길항제 계열 표적약물의 불면증 개선 혜택을 주목해볼 필요가 있을 것"이라고 평가했다.

한편 올해 4월과 7월 공개된 다리도렉산트의 불면증 개선효과는 두 건의 주요 3상임상 결과를 통해 긍정적인 결과를 보고한 바 있어 연말 시판허가 결과에도 귀추가 주목된다.