라이벌에 대한 비교는 필연적이다. 최근 급부상하는 HIV/AIDS 치료제 '스트리빌드'와 '트리멕'도 그렇다. 모두 3제 단일복합정(STR, Single Tablet Regimen)으로 2가지 NRTI(뉴클레오사이드역전사효소억제제) 기본 베이스에 INSTI(통합효소억제제)를 더했다.

'스트리빌드(코비시스타트 부스터 포함)'는 NRTI 2종 '트루바다(테노포비어+엠트리시타빈)'에 INSTI '엘비테그라비르'를, '트리멕'은 NRTI 2종 '키벡사(아바카비어+라미부딘)'에 INSTI '돌루테그라비르'를 합쳤다.

같은 듯 다른 '스트리빌드'와 '트리멕'.

영국 웨스트민스터 병원HIV 연구 전략 책임자 그레미 모일 박사의 선택은 '스트리빌드'다. 치료제 선택시 참고할 수 있는 자료가 보다 충분하다는 이유에서다.

최근 방한한 그레미 모일 박사를 만나봤다.

최근 미국(DHHS)과 유럽(EACS) HIV 치료 가이드라인이 개정됐다. 기존과 변경된 부분과 그 이유를 설명해달라.

가장 주목할 부분은 권고 치료 시작 시점이 앞당겨졌다는 것이다. 이전에는 CD4+ T세포 수치에 따라 치료 시점을 결정했으나 새 지침은 조기에 진단하고 HIV 감염 진단 즉시 치료 시작을 권하고 있다.

우선 권고 약제도 준 것으로 알고 있다.

그렇다. 전반적으로 비뉴클레오사이드 역전사효소 억제제(NNRTI)나 단백분해효소 억제제(PI)보다는 통합효소 억제제(InSTI)를 우선 권고하는 것으로 변했다. 다만 WHO 가이드라인은 아직까지 에파비렌즈(EFV), 테노포비르 디소프록실푸마레이트(TDF)에 엠트리시타빈(FTC) 또는 라미부딘(3TC) 병용 3제를 권하고 있다.

DHHS 지침은 내약성 문제로 에파비렌즈를 차선 권고 약물로 변경했다. 이 약제 일부 복용 환자에서 수면 장애나 경도 인지 장애, 기분 장애 등 이상 반응이 보고됐기 때문이다. 한편 이같은 부작용이 상대적으로 적은 InSTI 모두 우선 권고됐다.

PI 역시 변동이 있었다. 다루나비르(DRV)와 아타자나비르(ATV)가 임상 연구 결과에서 InSTI보다 내약성 측면에서 열등한 것으로 나타나서다.

트루바다, 키벡사는 대표적인 Backbone 약물이다. 미국이나 유럽의 처방 빈도는 어떠한가.

트루바다는 미국과 유럽 환자 약 70~80%에서 처방되고 있다. 트루바다의 높은 선호도는 긴 반감기로 치료제가 작용할 때 보다 유리한 환경을 조성하며 내성도 키벡사 보다 상대적으로 우월하기 때문이다. 유전자 테스트에서나 아바카비르(ABC)와 비교했을 때도 심근경색 발현율이 더 낮았다. 골밀도나 신장 관련 이상 반응으로 트루바다 복용을 중단한 경우는 약 1% 미만이다.

키벡사는 돌루테그라비르 병용법으로 권하거나 혹은 대체 요법(Alternative Regimen Option)으로 포함돼 있다.

현재 HIV 치료 약물은 NRTI 두 가지(트루바다, 키벡사)에 InSTI 한 가지를 조합한 것을 선호한다. 이 때 중요한 것이 NRTI 2종인가 아니면 InSTI인가.

미국과 유럽은 Backbone에 3rd agent를 조합한 치료법을 택한다. 개인적으로 '돌루테그라비르(DTG)+트루바다'가 효과적인 조합이라고 본다. 다만 현재 돌루테그라비르는 키벡사가 합쳐진 단일정 복합제이 출시된 상태다.

InSTI, PI, NNRTI와 트루바다 조합도 내약성 측면에서는 장점이 있다. 이 경우 키벡사 조합보다 우월한 효과를 보였다. 특히 바이러스 수치가 높고 CD4 수치가 낮은 환자들은 더욱 좋은 효과를 볼 수 있다.

InSTI 계열 랄테그라비르(RAL), 엘비테그라비르(EVG), 돌루테그라비르(DTG) 각각의 장단점은 어떤가.

초치료 환자 대상 InSTI를 1:1로 비교한 연구는 RAL과 DTG를 이중맹검으로 진행한 SPRING-2 Study가 유일하다. 여기서 두 제제의 효능 차이는 없었고 DTG 내성 발현율은 0%였다. 하지만 InSTI 치료 경험 없는 환자들을 대상으로 진행한 SAILING Study에서는 두 명의 내성 환자 사례가 보고됐다. 이후 진행된 다른 연구서도 DTG 내성 발현 사례와 발생 경로에 대한 보고가 있었다.

초치료 환자 대상 NNRTI 에파비렌즈와 InSTI 랄테그라비르, 돌루테그라비르, 엘비테그라비르를 각각 비교한 연구에서는 세 제제 모두 비슷하게 더 나은 효능을 보였다. 유효성 측면도 큰 차이가 없었다.

3가지 제제 모두 각각의 장단점을 갖고 있어 어느 것이 완벽하다고 말할 수는 없다. RAL은 약물 상호작용은 적지만 1일 2회를 복용해야한다.

스트리빌드와 키벡사를 비교하면 어떤가.

스트리빌드(엘비테그라비르 포함)가 가장 좋은 약물이라 생각한다. 가임기 여성 등 치료제 선택시 참고할 자료가 충분히 마련됐기 때문이다. 기존 치료제를 스트리빌드로 변경했을 때 치료 결과 및 만족도가 향상된 결과도 보유하고 있다.

트리멕(돌루테그라비르 포함)의 돌루테그라비르는 일부 환자에서 수면 장애나 정신과적인 문제, 구역(구토) 등이 보고된다. 또한 OCT2(Organic Cation Transporter 2)를 억제해 크레아티닌 수치를 올릴 수 있으며 메트포르민 혈중농도를 높여 당뇨병 동반 에이즈 환자는 주의가 필요하다.

사실 트리멕의 더 큰 문제는 돌루테그라비르가 아니라 라미부딘(3TC)이다. 3TC는 반감기, 심혈관계나 지질에 대한 영향, 위장관계 내약성 측면에서 불리한 점이 있어 일부 환자에게 좋지 않은 선택이 될 수 있다. 기존 치료제를 트리멕으로 변경했을 때 오히려 기존 제제 복용이 좋다는 환자가 발생하기도 했다.

스트리빌드가 가장 이상적이라고 했다. 다만 이 약에 포함된 테노포비르가 신기능 이상 반응을 야기한다는 내용이 저널에서 발표된 바 있다. 코비시스타트(COBI) 부스터 부작용 이슈도 존재한다.

테노포비르가 신장과 뼈에 영향을 미친다는 연구 결과가 있다. 실제로 신기능과 골밀도는 상관 관계는 밀접하다. 신기능이 저하되면 인산 손실이 과다하게 발생해 골밀도 감소에 영향을 미친다. 리토나비르나 부스터 약물 코비시스타트는 테노포비르 혈중 농도를 상승시킬 수 있어 일부 환자에서 신장 관련 이상 증상이 보고됐다.

그러나 이 부분은 가역적이다. 복약 중단시 농도가 다시 정상화되는 것으로 알려져 있다.

테노포비르 독성 위험은 리토나비르 대비 낮은 편이다. 스트리빌드 연구 결과를 보면, 신장 관련 문제는 스트리빌드군이 아닌 대부분 아타자나비르와 리토나비르 복용군에서 발생했다. 부스터 제제와 테노포비르를 함께 사용한 후 중증의 신기능 이상 반응을 보인 환자는 0.2% 정도 수준이었다.

물론 1000명 중 고작 5명 환자에서 문제가 발생했어도 신기능 부작용이 전무한 것은 아니다. 이에 길리어드는 신장 관련 이상 증상을 개선하고 테노포비르 제제 안전성을 더욱 향상시키고자 기존 테노포비르 디소프록실푸마레이트(TDF) 성분을 테노포비르 알라페나마이드(TAF)로 대체한 새 치료제를 개발했다. 지난 11월 5일에 FDA에서 승인을 받았다.

TAF는 TDF 보다 신기능 관련 이상 증상을 얼마나 감소시킬 수 있는가.

TAF 역시 TDF와 동일하게 pro-drug이다. 다만 혈중 반감기가 달라 TAF는 대부분 림프구(lymphocyte)나 간세포(hepatocyte) 등 특정한 세포에 흡수된 후 대사 작용이 일어난다. 때문에 활성 테노포비르 양이 림프구나 간세포에 많고, 신장이나 뼈 조직에는 적다. 결과적으로, 신장이나 뼈에는 테노포비르 노출이 TDF에 비해 10% 이하로 줄게 된다.

스트리빌드에 포함된 엘비테그라비르 내성은 어떻게 평가하는가. 또한 이미 내성이 있는 환자들이 엘비테그라비르를 복용하는 것은 어떻게 생각하는가.

300여명 여성 대상 엘비테그라비르 임상 연구에서 내성은 없었다. 그 외에도 엘비테그라비르 성분 포함 스트리빌드 102, 103 스터디 결과에서는 약 2%에서 내성이 발현됐다.

초치료 환자 대상 InSTI 내성 유전자 변이를 연구한 방법을 살펴보면, GSK는 MSD나 Gilead와 다른 연구 방법을 사용했다. 보통 내성 확진을 할 때 2회에 걸쳐 샘플링을 하는데 이 경우 2주 정도의 시간이 필요하다. GSK는 첫 번째 샘플에서 MSD나 길리어드는 두 번째 샘플에서 내성을 확인했다. 2주 간의 시간 간격이 있기 때문에 그 사이 바이러스가 증식돼 일반적으로 두 번째 샘플에서 상대적으로 내성 환자가 많이 나올 수 밖에 없다. GSK가 내성 검사에서 다른 방법을 사용했다는 점은 아쉬운 부분이다.

단일정복합제 출시로 처방 약제를 변경하는 사례가 발생할 것으로 보인다. 기존약에서 Stable한 환자들이 스트리빌드와 트리멕으로 변경했을 때 효능과 안전성이 입증된 연구가 있는가.

각각 약제 변경 연구가 있다. 스트리빌드는 Strategy study, 트리멕은 Striving study다. 여기서 스트리빌드는 변경 약제의 효과가 더 좋다는 결과를, 트리멕은 비열등성을 입증했다.

상대적으로 트리멕 스위치 연구에서 환자들이 이상 반응으로 복약을 중단하는 사례가 많았다. 부작용으로 약물 중단 환자들은 5~7%며, 약물 중단 주요 원인은 위장관 불편함, 수면 장애, 기분 장애 등으로 트리멕 임상에서 통상적으로 보고되는 부작용과 비슷했다.

물론 환자 만족도 측면에서는 단일정으로 변경했을 때 높게 나타났다.