식약처, 동일 생산 공정 검출/미검출 원인 규명 착수
"위해 가능 후보 물질 리스트 12월 공개"
원료 문제로 NDMA가 혼입된 발사르탄, 화학 구조 불안전성에 기인한 라니티딘과 달리 아직 정확한 혼입의 원인이 규명되지 않았기 때문이다. 특히 동일 공정에서도 NDMA 검출 결과가 다르다는 점은 완제 의약품의 균질한 품질 미비로 해석될 여지가 있다.
메트포르민 NDMA 검출 이후 식약처의 조사 방향과 처방 영향 등에 대해 정리했다.
▲원료에 없던 NDMA 검출…원인 '오리무중'
식약처는 2019년 12월 해외에서 메트포르민 의약품 NDMA 검출에 따른 회수조치 발표 이후 국내 제조에 사용 중인 원료의약품, 제조 및 수입완제의약품 수거·검사 등 조사 실시해 왔다.
검사 결과 원료의약품 973개 제조번호(12개 제조소) 모두 NDMA가 잠정관리기준(0.038ppm) 이하로 확인됐다. 이중 963개는 불검출, 10개는 정량한계(0.010ppm) 수준(0.010～0.016ppm)이 검출됐다.
원료에는 이상이 없었다는 뜻. 문제는 완제의약품이다. 완제의약품의 경우 수입제품 34품목은 잠정관리기준 이하였지만 국내 제품은 254품목 중 31품목은 기준을 초과했다.
이는 원료의약품으로 완제 품목을 생산하는 과정에서 NDMA가 혼입됐다는 의미로 '생산 공정'이 NDMA 생성의 주요 원인으로 분석된다. 특이한 점은 동일한 생산 공정에서도 NDMA가 검출되거나 검출되지 않는 기현상이다.
안전한 원료, 동일 생산 공정에서도 NDMA가 검출되거나 검출되지 않는다는 것은 곧 완제의약품의 균질한 품질을 담보할 수 없다는 의미가 된다. 31개 품목에 제조·판매 중지 및 회수 조치한 식약처도 그 원인 규명에 착수했다.
식약처 관계자는 "같은 공정에서도 NDMA가 검출되기도 하고, 안 되기도 했다"며 "의약품의 품질 자체가 보증이 안 되는 것 아니냐는 의견이 있을 수 있지만 검출량이 워낙 미량이라는 점에서 다른 변수를 고려하고 있다"고 말했다.
그는 "생산 공정에서 사용한 시약 및 시약 순도에 따른 차이가 발생했을 수 있다"며 "같은 공정인데 다른 시약 사용했다든지 그런 미세한 변수 가능성을 고려하고 있다"고 말했다.
그는 "식약처도 이에 대한 원인을 조사하겠다"며 "NDMA 발생원인 조사위원회를 통해 약 3개월간 조사해 결과를 발표할 예정"이라고 덧붙였다.
식약처 관계자는 "라니티딘도 같은 공정에서 NDMA가 검출되거나 미검출되는 경우가 있었지만 이는 화학 구조적 불안전성에서 기인한 것으로 해석된다"며 "반면 메트포르민은 상당히 안정적인 구조를 갖고 있다"고 말했다.
동일 생산 공정에서 검출/불검출이 혼재했다는 것은 31개 품목을 제외한 224개도 향후 재검사에서 언제든 검출될 수 있는 가능성을 내포한다. 이번 제조·판매 중지 및 회수 조치는 끝이 아니라 새로운 시작이라는 뜻이다.
▲다양한 의약품도 NDMA 사정권…12월 대란 올까
발사르탄, 라니티딘, 메트포르민으로 이어지는 일련의 NDMA 검출 사태는 다양한 약물의 NDMA 검출 가능성을 예고한다. 식약처 역시 그 가능성을 인정한다. 12월 발표 예정인 통합위해성평가 후보물질 조사를 진행하는 것도 그런 이유.
식약처 관계자는 "해외에서 안전성 이슈가 터질 때마다 뒷북 치는 형태로 조사에 나설 수는 없다"며 "이에 NDMA 검출 가능성이 높은 후보물질을 조사하고 있다"고 밝혔다.
그는 "완제의약품 품목 수가 수 만개에 달하기 때문에 정부 주도의 NDMA 혼입 조사에는 한계가 있을 수밖에 없다"며 "이에 업체에 검출 가이드라인 줘서 승인 전에 검사 맡게 하는 방안도 고려하고 있다"고 덧붙였다.
실제로 식약처는 인체적용제품군을 통해 노출 가능한 물질 중 통합위해성평가가 필요한 대상물질 선정 작업에 돌입을 예고한 바 있다.
국내외 관리현황, 노출상황, 위험성정보 등을 근거로 인체중심의 통합위해성평가가 요구되는 물질군을 조사해 물질별 등급화 및 최종 후보물질 리스트를 12월 도출한다는 방침.
식약처 관계자는 "통합위해성평가 후보물질선정의 타당성을 확보하기 위해 정량화된 선정기준을 마련하겠다"며 "국내외 관리현황, 노출상황, 위험성정보 등을 근거로 인체중심의 통합위해성평가가 요구되는 물질군을 조사하겠다"고 말했다.
통합위해성평가 후보물질선정에 각종 의약품들이 대거 포함될 경우 안전성 논란이 불거질 수 있다.
▲위해 가능성 낮은데도 처방 중지…안전한 것 맞나?
메트포르민의 NDMA 잠정관리기준은 1일 최대 허용량을 96나노그램으로 규정한다.
지난 2월 미국 FDA는 10개의 메트포르민 샘플 조사를 통해 NDMA 함유량이 일일 허용 섭취량을 초과하지 않는다는 사실을 확인했다. 악타비스의 ▲Rx Metformin 1000mg ER ▲Rx Metformin 500mg ER에서 각각 0.01~0.02, 0.01(마이크로그램/타블렛)이 검출됐지만 1일 섭취 한도인 0.096 마이크로그램(96 나노그램)을 넘지 않아 회수 조치되지 않았다.
1일 NDMA 최대 복용량을 평생 복용하는 것을 전제로 해 1일 최대 1,000mg을 복용하는 경우 0.096ppm, 1일 최대 2,550mg을 복용하는 경우는 0.038ppm이 된다.
위 기준으로 식약처는 인체영향 위해성 평가를 진행했다. 초과 검출된 의약품을 복용한 환자에서의 인체영향평가는 해당제품의 허가일로부터 올해 말까지 최대량을 복용한 것으로 가정해 수행했으며, 그 결과 전 생애 동안 발생할 수 있는 암 발생률에서 추가로 암이 발생할 가능성이 '10만명 중 0.21명'으로 추정됐다.
국제의약품규제조화위원회 가이드라인(ICH M7)에 따르면 추가 암 발생 가능성이 10만명 중 1명 이하인 경우 무시할 수 있다. ICH M7 기준을 준용할 경우 NDMA가 검출된 국산 메트포르민 완제 의약품의 위해 가능성은 무시 가능한 수준이다. 그런데도 식약처가 회수 및 판매 중지 조치를 진행한 이유는 뭘까.
관련 학회도 발암 가능성은 희박하다고 평가한다.
대한당뇨병학회는 "NDMA 검출량이 기준을 초과한 31개 제품은 더 이상 처방하지 않아야겠지만, 이 제품 복용으로 인한 암 발생 가능성은 매우 낮다"며 "추가 암 발생 가능성이 10만명 중 1명 이하인 경우는 무시 가능한 수준"이라고 언급했다.
회수 및 판매 정지 조치는 예방적 차원에서 진행된 것일뿐 이번 조치를 심각한 건강상 위해 가능성에서 기인했다고 볼 수는 없다.
▲전문가들 "처방 패턴 변화 가능성 희박"
국내에 메트포르민 함유 약제는 640 품목으로 당뇨병 환자의 80%(240만명)가 복용하는 것으로 추정된다. 약제 규모로 치면 복합제를 포함 메트포르민의 처방액 규모는 4000억원으로 발사르탄이나 라니티딘 처방액 규모의 2~3배에 달한다.
당뇨병 전체 약제중 메트포르민이 차지하는 비중은 약 40%. 이중 처방이 제한된 약제는 12%에 불과하다. 이번 조치에 따른 처방 변화는 제한적이라는 게 전문가들의 전망이다. 같은 성분의 대체 약제가 풍부하기 때문이다.
학회도 NDMA 초과 검출된 31개 품목 이외 나머지 200여개의 대제 품목이 있는 만큼 처방권에 우려는 크지 않다는 의견을 내놓고 있다.
대한당뇨병학회 관계자는 "메트포르민을 대체할 다른 성분이 없기 때문에 메트포르민 전체가 처방이 중지됐다면 문제가 커졌을 수 있다"며 "하지만 메트포르민 성분중 일부만 처방이 제한됐기 때문에 영향은 거의 없다고 본다"고 말했다.
그는 "기존에 31개 약제를 처방하던 경우 나머지 안전한 223개의 대체 품목으로 코드만 변경하면 된다"며 "메트포르민으로 약물 치료를 받던 환자들의 경우, 임의로 약제 복용을 중단하지 말고 타 안저한 성분 제제로 변경하면 그만이다"고 강조했다.
다만 기존에 메트포르민을 복용하던 환자의 경우, 다른 계열약의 사용을 권장하지는 않는다는 입장을 분명히 했다. 최근 심혈관 안전성이나 혜택으로 주목을 받는 DPP-4 억제제나 SGLT-2 억제제, TZD 등의 다른 계열약에서는 작용기전이나 부작용이 메트포르민과는 상이하기 때문에 추천하지 않는다는 것이다.