기대를 모았던 경구용 혈당강하제 'SGLT2 억제제'들의 신장보호효과가, 결국 반쪽짜리 평가지를 받아들었다.

제2형 당뇨병과 만성신장질환을 동반한 환자에서 SGLT2 억제제를 장기간 사용하는 방안을 놓고, '모든' 환자들이 아닌 '일부 대상자'들에서만 사구체여과율(eGFR) 감소를 억제하는 효과를 기대해볼 수 있다는 전문가 권고안이 새롭게 나온 것이다.

이마저도 투여환자에서는 사구체여과율을 지속적으로 모니터링하면서 약제 사용을 추천했으며, 권고강도와 근거수준을 놓고도 모두 '약하거나(WEAK)' '낮다(LOW)'는 평가를 내렸다.

8일 제33차 대한당뇨병학회 온라인 춘계학술대회에서는, 대한당뇨병학회(KDA)와 대한신장학회(KSN) 공동 주관으로 당뇨병 치료제 SGLT-2 억제제를 장기간 사용하는데 전문가 논의(consensus meeting)가 진행됐다.

이날 공동 심포지엄의 핵심은, 제2형 당뇨병과 만성신장질환(CKD)을 동반한 환자에서 최신 약물 치료전략으로 SGLT-2 억제제의 실질적인 신장보호효과를 평가했다는 부분이다. 체계적 문헌고찰을 통해 양학회는 진료지침 권고안을 공개했다.

권고안 발표는 대한당뇨병학회 진료지침위원회 간사인 성균관의대 허규연 교수가 맡았다.

최종 권고안을 보면, 제2형 당뇨병에서 장기간의 SGLT2 억제제 치료는 일부 대상자에서 사구체여과율 감소를 억제하는 효과가 있으므로 사구체여과율을 지속적으로 추적관찰하면서 계열약을 사용할 것을 권고했다.

다만 권고강도와 근거수준에서는 모두 낮은 평가를 받았는데 "해당 계열약의 임상들이 잘계획된 연구임은 맞은나, 장기간 추적관찰 탈락율이 높아 최종 추적종료 시점에서 결과를 뒷받침하는 연구의 질을 유지하지는 못했다"것을 주요 이유로 분석했다.

일단 장기간 SGLT2 억제제를 사용하는데 eGFR 감소를 억제하는 효과를 기대할 수 있고 당화혈색소 및 체중, 혈압을 줄이는 혜택을 확인했다는 점은 언급했다.

허 교수는 권고안 발표를 통해 "물론 생식기 감염 등의 문제가 있었지만 치료에 의해서 개선되는 것으로 상대적으로 심각한 위해수준은 아니었다"면서 "하지만 이득이 되는 대상자가 아직 명백하지 않고, 심각한 위해도 많지 않아 이득과 위해의 균형에 불확실성이 존재하기에 권고강도는 '약한 권고(Weak recommendation)' 등급을 받았다"고 설명했다.

더불어 근거수준에 있어서도 낮은 평가(Low quality evidence)가 나왔다.

이유인 즉슨, 서양인에 비해 아시아인에서 초반기 eGFR 감소폭이 적고 208주까지 관찰시 여과율 호전도 위약군과 별다른 차이가 없었다는 점에서다. 더불어 SGLT2 억제제의 신장에 대한 효과가 서양인과 아시아인에서 차이가 존재할 가능성이 있으므로 아시아인에 대한 장기간 연구가 필요하다는 의견이 달렸다.

저평가 이유는? "2년 이상 eGFR 제시 임상 적어, 장기 추적관찰 탈락률 높아"

SGLT2 억제제를 장기적으로 사용하는데 있어, 혜택적인 측면에서 권고강도가 낮게 나온 이유는 이렇다.

세부적인 논의를 보면, 신장보호효과와 관련해 사구체여과율(eGFR) 감소 억제 효과를 놓고 최대 208주까지의 관찰 결과, 대부분의 연구에서 104주까지 SGLT2 억제제 사용시 eGFR에 대한 이득측면에서 의미있는 효과 추정치가 없었다.

이에 대해 허 교수는 "2년 정도 장기간 SGLT2 억제제 치료시 eGFR 개선을 기대할 수는 있었다"면서도 "다만 2년 이상 사구체여과율 값을 제시한 연구가 적고 2년 초과 장기간 추적관찰 탈락률이 높아 SGLT2 억제제의 사용으로 신장기능 개선의 효과를 보이는 집단은 일부 대상자일 것으로 추정된다"고 설명했다.

또한 "SGLT2 억제제 사용이 위약에 비해 시작 후 첫 52주까지는 eGFR이 감소하고, 이후 증가하는 패턴을 보이는데 초기 신장기능 감소를 보이는 대상자 전부가 장기적으로도 신장기능 개선을 보이는지는 알수가 없으므로 지속적인 평가가 매우 중요할 것"이라고 밝혔다.

위해적인 측면에서도 장기연구가 필요하다는 의견은 그대로 유지됐다.

SGLT2 억제제 시작 후 초반에 eGFR 감소가 있고, 2년 이상 지속적으로 사용한 환자군에서는 호전되는 경향을 보였기 때문에 무엇보다 계열약 사용에는 정기적인 사구체여과율 모니터링이 필요하다는 것이다.

허 교수는 "만성신장질환 3기(CKD stage 3) 이하에서 SGLT2 억제제 사용시 초기에 eGFR 감소폭이 더 큰 것으로 관찰되어 위해에 대한 주의와 여과율 회복에 대한 추적관찰이 필요할 것"이라며 "해당 3기 이하에서는 계열약의 사구체여과율 변화에 대한 장기연구가 필요하다"고 전했다.

이밖에도 생식기 감염과 체액손실 등은 계열약 사용에 주의할 점으로 정리됐다.

"시판 중인 4개 계열약 분석, 내부검토 권고안 확정"

한편 가톨릭의대 고승현 교수(대한당뇨병학회 진료지침위원회 이사)는 당뇨병 진료지침 경과보고에서 "제2형 당뇨병환자에서 SGLT2 억제제의 심혈관계질환에 대한 장점을 입증하는 많은 대규모 임상연구들이 발표되면서, 심혈관계질환 뿐 아니라 그 밖의 임상적인 효과에 대한 관심도 늘고있는 상황"이라면서 "'제2형 당뇨병에서 장기간 SGLT2 억제제 치료가 신장기능 개선에 도움이 되느냐'하는 문제를 놓고 체계적 문헌고찰이 진행됐다"고 배경을 설명했다.

이에 따라 문헌검색에는 출판년도를 기준으로 2015년 1월부터 2020년 3월까지 공개된 52주 이상의 임상기간, 전체 대상자 100명 이상의 메타분석, 무작위대조군임상(RCT)들로 국내 시판 또는 처방가능한 SGLT2 억제제 품목인 '포시가(다파글리플로진), '자디앙(엠파글리플로진) '슈글렛(이프라글리플로진)' '스테글라트로(얼투글리플로진)'의 임상논문이 분석됐다.

최종 3차 검색으로 SGLT2 억제제와 관련해 총 14건의 임상논문이 이번 메타분석에 포함됐는데, 여기서 10건의 임상들이 계열약 선발품목인 포시가와 자디앙의 주요 임상데이터들이 차지했다.

여기서 신장보호효과와 관련한 사구체여과율(eGFR) 변화값 및 당화혈색소(A1C), 체중, 수축기와 이완기 혈압, 저혈당이나 생식기 감염, 요로감염, 당뇨병성 케톤산증 등의 주요 부작용 문제가 평가 기준으로 잡혔다.

고 교수는 "총 4차례 회의를 거쳐 진료지침위원회 회람 및 내부검토를 통해 이번 권고안을 확정했다"면서 "오늘 발표된 권고안은 이사회 검토를 거쳐 학회 발표와 함께 홈페이지에 공개 및 원고로 출판할 예정"이라고 밝혔다.