로슈 오리지널약 맙테라(리툭산)의 아성을 위협하는 바이오시밀러의 발걸음이 빨라지고 있다.

8조원 맙테라 시장을 겨눈 바이오시밀러 2종이 유럽지역을 비롯한 미국 시장으로 영역을 확대하는 한편, 비용효과성에 꾸준한 근거를 내놓고 있는 까닭이다. 국내라고 상황은 다르지 않다.

특히 유럽지역에서 처음으로 승인을 권고받은 리툭시맙 바이오시밀러는 국내 바이오제약사인 셀트리온의 트룩시마(리툭시맙, 개발명 CT-P10)와 산도즈가 개발한 릭사톤(Rixathon)과 릭시묘(Riximyo)가 대표적 사례로 꼽힌다.

최근 셀트리온과 산도즈가 각각 공개한 3상임상은 오리지널 맙테라와의 전체 치료반응률과 약동학적 측면에서 동등한 효과를 다시 한 번 입증했다.

이들 후기임상을 평가한 일본 국립암센터 신이치 마키타(Shinichi Makitaa) 교수와 켄세이 토비나이아(Kensei Tobinaia) 교수는 편집자 논평에서 "두 건의 임상결과는 리툭시맙 바이오시밀러가 조만간 진료현장에 진입하는 데 촉진제가 될 것"이라며 "무엇보다 이들 바이오시밀러가 보험체계 내 비용절약 혜택이 크고, 리툭시맙 치료에 대한 환자 접근성을 높일 수 있을 것으로 기대된다"고 강조했다.

논평은 국제학술지인 란셋 혈액종양학저널(Lancet Haematology) 7월13일 온라인판에 게재됐다.

맙테라 그리고 바이오시밀러, 왜 중요할까?

리툭시맙은 면역 B세포 표면에서 발견되는 CD20 단백질에 작용하는 단일클론 항체 약물로, 면역체계에 관여하는 B세포 악성종양 치료에 여전히 중요한 역할을 담당하고 있다.

특히 B세포 비호지킨성 림프종, 소포성 림프종(follicular lymphoma), 미만성 거대 B세포 림프종, 만성 림프구성 림프종 및 류마티스관절염 등의 면역관련 질환 치료제로 널리 이용되는 상황. 전 세계 8조원을 웃도는 매출이 입지를 대변해주는 것.

오리지널약인 맙테라는 1997년 11월 미국FDA에 첫 승인을 거머쥔 뒤, EMA에 1998년 6월 승인을 받았다. 이후 2013년 일부 유럽지역에서, 미국에선 2016년 특허가 만료됐다.

특허만료가 일찍이 시작된 유럽지역에선 최근 리툭시맙 바이오시밀러가 시판허가를 받고 진입했는데, 동등한 효과를 나타내면서도 상대적으로 저렴한 가격이 매력포인트이다.

올해 유럽임상종양학회(ESMO)가 발표한 자료에 따르면, 20%~40%가 저렴한 이들 바이오시밀러를 사용할 경우 오는 2020년까지 530억 달러(한화 59조 3900억 원)에서 1070억 달러(한화 119조 9470억 원)의 보건재정을 절약할 수 있을 것으로 내다봤다.

ESMO 항암제연구모임그룹(Cancer Medicines Working Group)은 당시 성명서를 통해 "바이오시밀러는 여러 국가에서 환자의 항암치료 지속성과 접근성을 개선하는 합리적인 기회가 될 것"이라고 발표했다.

셀트리온 '트룩시마', 산도즈 'GP2013'…파상공세 위협적

일단 첫 번째 연구는 셀트리온의 트룩시마(CT-P10) 3상 결과가 바탕이 된다.

셀트리온이 개발한 바이오시밀러 트룩시마는 올해 2월 리툭시맙 바이오시밀러 개발 기업 중 최초로 유럽의약품청(EMA)에 제품 판매허가를 받은데 이어 지난 6월말 FDA로부터 바이오의약품 품목허가신청(BLA)이 받아들여졌다. 맙테라가 가진 비호지킨 림프종, 만성 림프구성 백혈병, 류마티스 관절염 등 전 적응증에 대해 허가서류를 FDA에 제출한 것.

해당 코호트 연구는 맙테라를 참조약물로 삼고 약동학적 동등성과 유효성에 '비열등성'을 평가했다. 대상 환자는 진행성 소포성 림프종 환자(병기 3~4기) 149명에서 사이클로포스파마이드+빈크리스틴+프레드니손(이하 CVP)과의 병용요법으로 사용했을 때 치료 결과를 비교했다.

여기서 CVP 병용요법과 트룩시마375mg/m2 또는 리툭시맙을 정맥주사로 8주기 치료했고, 주요 평가변수는 치료기간 전체 반응(OR)을 보인 환자들의 분포였다.

그 결과, 트룩시마를 투여받은 환자의 97%에서 전체 반응에 도달했다. 반면 대조군에선 이보다 낮은 93%로 나타난 것.

또한 약동학적(Pharmacokinetics) 측면에서 트룩시마와 대조군은 동등한 결과를 보였고 치료와 관련한 응급 이상반응의 발생도 비슷한 양상을 나타냈다. 트룩시마 투여군 83%, 대조군 80%에서 이상반응을 경험했다.

주저자인 성균관의대 김원석 교수팀은 "CT-P10은 그동안 전임상과 임상 데이터에서 보여준 생물학적 동등성을 그대로 보여줬다"면서 "CT-P10은 유럽지역에서 리툭시맙의 바이오시밀러로 첫 허가받은 약물로, 주요 치료 옵션으로 접근성을 증대시킬 것"이라고 밝혔다.

라이벌인 산도즈 GP2013 임상연구도 예외는 아니었다.

대상 환자군(소포성 림프종)이나 참조약물(맙테라), 병용약물요법(CVP 병용) 등에서 트룩시마와 동일한 임상연구를 공개했다.

해당 3상임상엔 858명이 참여해 사이클로포스파마이드+빈크리스틴+프레드니손(이하 CVP) 병용요법을 통해 GP2013과 맙테라를 비교했다. 8주기 동안의 병용전략 후 치료반응을 보인 환자에서 2년간 단독요법을 평가했다.

그 결과 전체 치료반응률은 GP2013 투여군에서 87%, 맙테라 투여군에서 88%로 나타났다. 또 이상반응 및 중증 이상반응 발생비율은 유사한 빈도를 보였다.

눈에 띄는 점은 GP2013 투여군에서 이상반응과 중증이상반응은 각각 93%, 23%로 관찰됐으며, 맙테라 투여군에선 91%, 20%로 보고됐다는 대목이다. 이들 모두 가장 흔한 이상반응으로 백혈구 감소증을 경험했다.

폴란드 야기엘론스키대학 연구팀은 "연구 결과 리툭시맙과 리툭시맙 바이오시밀러의 동등성을 다시 한 번 확인했다"면서 "앞으로 오리지널과 바이오시밀러의 경쟁이 늘면서 치료비용을 줄이는데 기여할 것이고 보다 적합한 치료를 받는 기회를 늘릴 것"으로 기대했다.

한편 셀트리온은 산도즈가 트룩시마의 경쟁제품인 릭사톤과 릭시묘를 지난 4월 유럽약물사용자문위원회(CHMP)로부터 사용승인 권고를 받은 가운데, 맞대응 차원에서 트룩시마의 이름을 달리한 '블리츠마(Blitzima)' '투셀라(Tuxella)' '리템비아(Ritemvia)' 3종의 바이오시밀러를 지난 5월 유럽에서 승인 권고 받았다.