국내 당뇨병 전문가들이 제2형 당뇨병 치료제 선택지를 놓고 '심혈관질환 예방효과'를 주요 키워드로 꼽았다.

때문에 강력한 혈당강하효과를 기본기로, 장기적인 심혈관 보호효과를 추가한 'SGLT-2 억제제'나 'GLP-1 수용체 작용제'로의 처방 패러다임 변화를 인정했다.

다만 제2형 당뇨병에 1차약제로 광범위하게 처방되는 '메트포르민'의 경우도, 제한적인 심혈관질환 예방효과만큼은 재조명을 했다.

지난 주말 경희대학교 청운관에서 열린 한국당뇨병예방연구(KDPS) 사업단 춘계심포지엄에서는 약물중재 전략에 최신 지견을 논의했다.

메트포르민의 심혈관질환 예방효과를 언급한 아주의대 내분비대사내과 김대중 교수(사진)는 "메트포르민의 심혈관질환 예방효과는 1998년 발표된 UKPDS 34 연구 결과가 대표적 임상으로 꼽힌다"고 설명했다.

이에 따르면, 비만을 동반한 2형 당뇨병 신환 1704명을 대상으로 약물치료 없는 대조군과 메트포르민군, 설폰요소제/인슐린군으로 구분해 효과와 안전성을 저울질 한 것이다.

그 결과 메트포르민군이 대조군 대비 당뇨병 관련 이벤트 발생을 32% 감소시켰으며 당뇨병 관련 사망을 42%, 전체 사망을 36% 줄였다.

더욱이 설폰요소제나 인슐린으로 치료한 환자군에 비해 메트포르민 투약군에서 심혈관질환 발생위험이 더 적은 것으로 나타났다.

김 교수는 "해당 연구가 종료된 후 10년 추적관찰 결과에서도 메트포르민 투약군에서는 당뇨병 관련 이벤트 21%, 심근경색 33%, 전체 사망 위험을 27% 감소시켰다"며 "비만한 당뇨병 환자에서는 메트포르민이 심혈관질환 예방효과가 뛰어남을 확인한 것"으로 강조했다.

하지만 메트포르민의 경우 UKPDS 임상을 제외하고는 이후 심혈관질환 예방효과와 관련해 비교 임상 자료가 다양하지 않은 것으로 전했다.

김 교수는 "심혈관 혜택이 제한적으로 보고된 UKPDS 임상 이후 제대로된 임상시험을 통해 메트포르민의 효과를 보려는 시도가 적었다는 것도 주목해야 한다"고 평가했다.

김 교수는 "국제적으로도 메트포르민의 장점으로 인해 일차 약제로 광범위하게 사용되는 상황에서 혈당개선효과 이외 심혈관질환에 예방효과를 추가적으로 검증하기 위해 임상을 진행하기란 현실적으로 어려울 것"으로 언급했다.

"치료제 선택, 심혈관 보호효과로 패러다임 변화"

제2형 당뇨병 치료제의 심혈관계 혜택이 크게 주목받기 시작한 것은 SGLT-2 억제제들의 대규모 심혈관 임상이 속속 공개되면서 부터다.

연세의대 내분비내과 강은석 교수는 "기존 당뇨병약제의 조건은 혈당을 강하시키고 장기적으로 혈관 합병증 예방효과를 보여주는 것이었다"며 "최근 각광받는 당뇨병약제는 GLP-1 수용체 작용제와 SGLT-2 억제제와 같이 혈당강하 효과뿐아니라 장기적으로 심장 및 신장 보호효과, 나아가 환자 사망을 감소시키는 약제로 패러다임이 변하고 있다"고 강조했다.

이어 "당뇨병 환자에서 심혈관질환은 매우 중요하기 때문에 이들 치료제 사용에 환자의 사망률이 감소할 수 있다면 향후 당뇨병약제의 표준으로 위상이 더욱 커질 것"으로 예상했다.

이와 관련해 SGLT-2 억제제에서는 '자디앙(엠파글리플로진)'의 EMPA-REG OUTCOME 임상에서 보여진 심혈관 혜택을 필두로 '카나글리플로진'의 CANVAS 임상, '포시가(다파글리플로진)'의 DECLARE-TIMI 58 임상 등이 대표적으로 꼽힌다.

심혈관 임상을 가장 최근에 공개한 다파글리플로진의 경우, 앞선 두 임상과 달리 죽상경화성 심혈관 질환이 동반된 환자가 상대적으로 적은 41%만이 참여했고 사구체여과율도 90 이상인 환자가 절반 정도 참여해 심혈관질환에 일차예방 효과를 저울질했다는 것도 주목할 점으로 평가받는다.

다만 심혈관계 안전성은 검증했지만, 일차예방 관점에서 우월성을 입증하지는 못했다.

강 교수는 "무작위대조군임상(RCT)은 심혈관질환 병력이 있는 고위험 환자가 많아서 이차 예방효과를 본다는 측면에선 연구 디자인이 유리하지만, 심혈관질환 병력이 없는 당뇨 환자에서 일차 예방효과를 보는데 한계가 있다"고 설명했다.

때문에 이런 경우에는 다수의 환자를 대상으로 리얼월드 임상이 이뤄지며 SGLT-2 억제제에서도 CVD-REAL 및 33만명의 한국인 데이터가 포함된 CVD-REAL 2 등의 임상연구가 대표적 근거라고 전했다.

강 교수는 "SGLT-2 억제제는 기존 타 당뇨병약제에 비해 우수한 심혈관 질환 개선 효과를 보였고 이러한 효과는 약제의 계열 전반에 걸쳐 확인되고 있다"며 "다만 임상 환자의 특성이나 연구 디자인 차이에 따라 예후에는 조금씩 차이가 있다"고 평가했다.

경희의대 심장내과 우종신 교수는 "2015년 EMPA-REG 임상 결과에 심혈관 혜택을 보면서 스타틴의 혜택을 떠올리기도 했다"며 "실제 심혈관 보호효과를 기대해 기존 치료옵션보다 SGLT-2 억제제를 선택하게 된다. 기본적으로 진료 특성상 이차 예방효과를 고려해 처방하지만 드물게는 고혈압이 있는 환자에서 당뇨를 동반한 환자의 경우엔 일차 예방효과를 기대하기도 한다"고 생각을 전했다.

KDPS 국내자료 확보 "병원 및 지역기반 당뇨예방 기틀"

이외 GLP-1 작용제의 심혈관질환 예방효과도 임상근거를 쌓고 있다.

GLP-1 유사체로는 exendin-4를 기반으로 한 '엑세나타이드' '릭시세나타이드'가 있고 사람 GLP-1 구조를 기반으로 한 '리라글루타이드' '세마글루타이드(피하주사제 및 경구제)' '알비글루타이드' '둘라글루타이드' 등이 있다.

서울의대 내분비내과 조영민 교수는 "GLP-1은 포도당 대사를 개선할 뿐만 아니라 체중 감소, 중성 지방 감소, 혈압 감소, 내피세포 기능 개선, 염증 감소 등의 작용을 통해 심혈관계에도 이로울 것으로 추정된다"고 설명했다.

최근까지 GLP-1 제제의 심혈관 안전성과 관련해 ELIXA, EXSCEL, LEADER, SUSTAUN-6, PIONEER-6, HARMONY, REWIND, FREEDOM-CVD 등 다양한 임상이 심혈관질환 예방력을 놓고 평가가 진행 중이거나 근거를 만들고 있는 것이다.

조 교수는 "LEADER, SUSTAUN-6, HARMONY, REWIND 등 4건의 연구에서 만큼은 심혈관 사건(MACE)을 유의하게 감소시켰을 뿐만 아니라 심혈관질환에 의한 사망, 모든 원인에 의한 사망까지 개선해 주목할 옵션으로 기대한다"고 평가했다.

한편 한국당뇨병예방연구사업(KDPS)은 보고 세션에서는 당뇨병 예방 가능성이 제시됐다.

이날 중간 결과를 발표한 경희대병원 내분비내과 전숙 교수는 "KDPS 연구를 통해 다학제기반의 생활습관중재법과 메트포르민 중재법을 통해 당뇨병 예방 가능성을 확인했다"고 결론내리면서 "향후 결과가 확실해지면 이를 토대로 주요 임상진료지침 및 교육자료 개발에 활용이 가능할 것"이라고 말했다.

이어 "장기지속 관찰을 통해서 심혈관질환 및 사망률 감소에 대한 효과와 경제성 평가 등이 시행된다면 범국가적 차원의 당뇨병 예방 및 심혈관질환 예방을 위한 정책마련에 기반 자료가 될 것"으로 기대했다.

한편 보건의료평가연구원은 2016년부터 대한당뇨병학회와 함께 한국형 당뇨병예방중재연구를 진행했으며, 현재 추적 관찰 중이다.