메디칼타임즈=최선 기자95%에 달하는 리포단백질(Lp(a)) 저감 효과로 차세대 이상지질혈증 신약으로 주목받는 올파시란이 효과 지속성 면에서도 강력함을 자랑했다.올파시란은 투약 중단 이후 1년에서도 Lp(a) 저감률이 52.2%를 유지, 장기 효과면에서 합격점을 받았다.미국 브리검여성병원 미셸 오도노휴 등 연구진이 진행한 올파시란 투약 중단 후 효과 지속성 연구 결과가 미국심장학회저널 JACC 8월호에 게재됐다(doi.org/10.1016/j.jacc.2024.05.058).올파시란이 강력한 Lp(a) 저감 효과에 이어 장기 효과 지속성 면에서도 강력하다는 연구 결과가 나왔다.Lp(a) 수치가 높으면 LDL을 비롯한 다른 심장 위험 인자와는 독립적으로 초기 아테롬성 동맥경화증 위험도를 높이고, 진행성 심혈관질환자의 경우 Lp(a)는 플라크 혈전증의 응고 위험을 키운다.보통 이상지질혈증 치료에는 스타틴이 처방되지만 문제는 스타틴으로는 Lp(a) 농도를 저하시킬 수 없었다는 점.특히 LDL-C 수치가 적절히 관리된 환자들에서도 Lp(a)는 동맥경화성심혈관질환(ASCVD) 위험 인자로 작용하기 때문에 적절한 처방 옵션이 필요한 상황이었다.반면 siRNA 약물인 올파시란은 281명의 아테롬성 심혈관질환을 가진 150nmol/L(70mg/dL) 이상의 Lp(a) 환자 대상 임상 2상(OCEAN(a)-DOSE)에서 최대 101%에 달하는 Lp(a) 저감률로 눈도장을 찍은 바 있다.미셸 오도노휴 등 연구진은 올파시란의 효과 장기 지속성을 확인하기 위해 앞서 앞서 진행된 OCEAN(a)-DOSE 임상 참가자에 대한 치료 외 기간 추적 관찰에 들어갔다.올파시란의 마지막 용량은 36주차에 투여됐고, 총 276명(98.2%)의 참가자가 치료 외 추적 기간에 포함됐다.치료 기간과 치료 외 기간 합산은 86주였다.75mg 용량의 경우, 기준선에서 치료 외 기간의 위약 대비 Lp(a)의 평균 백분율 변화는 60, 72, 84, 96주에 각각 -76.2%, -53.0%, -44.0%, -27.9%였다.225mg 용량은 -84.4%, -61.6%, -52.2%, -36.4%였고, 연장 추적 기간 동안 새로운 안전 문제는 확인되지 않았다.36주차에 마지막으로 75mg 올파시란을 투약하고 치료를 중단해도 Lp(a) 수치는 1년 후까지 44% 저감률을 기록한 것. 225mg은 1년 후까지 52.2% 저감률을 유지해 장기 효과면에서 손색이 없다는 게 전문가들 평이다.연구진은 "올파시란은 Lp(a) 저하에 장기간 효과가 나타나는 강력한 siRNA 계열 약제"라며 "75mg 이상 용량을 투여받은 참가자는 마지막 용량 투여 후 약 1년 후에 Lp(a) 수치가 약 40~50% 감소했다"고 결론내렸다.이와 관련 최성희 분당서울대병원 내과 교수는 "이상지질혈증 치료제들이 LDL-C를 타깃으로 한 스타틴이나 중성지방을 낮추는 피브레이트 계열에서 더 나아가 신약후보군들은 siRNA나 항체, RNA(ASO)으로 작용 기전이 다양화됐다"며 "기존 약제들로는 Lp(a)에 손을 쓰지 못했지만 이제는 상황이 바뀔 수 있다"고 말했다.그는 "Lp(a)는 동맥경화증의 주요 위험인자로 꼽혔지만 PCSK9 억제제가 간접적으로나마 조금 수치를 낮춰줬지만 최근의 후보물질들은 아예 직접적으로 생성 억제를 목표로 하기 때문에 기대감이 크다"며 "임상 안전성 프로파일을 보면 주사부위 발적 정도의 부작용 외에는 큰 이상반응도 없다"고 밝혔다.

메디칼타임즈=문성호 기자한미약품의 이상지질혈증 치료제 '로수젯'의 또다른 연구 결과가 유명 국제학술지 '유럽심장저널'에 등재됐다. 심혈관 질환이 있는 당뇨병 환자의 혈중 저밀도지질단백질 콜레스테롤(LDL-C) 관리에서도 로수젯의 탁월한 효과를 확인한 연구로, 이상지질혈증 치료의 새 패러다임을 제시할 수 있게 됐다는 평가를 받고 있다.유럽심장저널에 로수젯을 이용한 대규모 임상연구를 토대로 진행된 하위 분석 결과가 게재됐다한미약품은 국제학술지 유럽심장저널(European Heart Journal) 최신호에 로수젯을 이용한 대규모 임상연구(레이싱 연구)를 토대로 진행된 하위 분석 결과가 게재됐다고 17일 밝혔다. 동맥경화성심혈관질환(ASCVD)이 있는 당뇨병 환자 1398명을 대상으로, 고강도 스타틴 단독 요법과 중강도스타틴 및 에제티미브 병용요법(로수젯)의 치료 효과를 비교 분석한 연구다.로수젯은 이미 작년 국제학술지 란셋(The Lancet)에 등재된 레이싱 연구(연세대 세브란스병원 심장내과 연구팀)를 통해 고강도 스타틴단독요법 대비 LDL-C 조절 효과의 우수성을 증명한 바 있다.이번 유럽심장저널에 게재된 연구는 그동안 연구되지 않았던 당뇨병을 동반한 심혈관 질환자를 대상으로 한 병용요법의 우수성을 최초로 확인한 것이다. 이 연구는 연세대 세브란스병원 심장내과 김중선·이용준 교수와 원광대 순환기내과 윤경호·조재영 교수 주도로진행됐다.연구 결과에 따르면, 당뇨병을 동반한 동맥경화성심혈관질환 환자에게 로수젯 10/10㎎ 투여 시, 추적관찰 3년간 모든 시점에서 로수바스타틴 20㎎을 투여했을 때보다 우수한 LDL-C 목표 도달률(70㎎/㎗ 미만)을 나타냈다.또한 최신 가이드라인에서 권고하는 초고위험군 환자의 LDL-C 목표 수치(55㎎/㎗ 미만)에 대해서도 로수젯 10/10mg이 로수바스타틴 20mg 대비 유의하게 높은 도달률을보였다.특히 로수젯 10/10mg은 로수바스타틴 20mg에 비해 혈중 총 콜레스테롤(Total cholesterol, TC)과 중성지방(Triglyceride, TG)을 크게 감소시켰고, 불내성으로 약물을 중단하거나 용량을 감량하는 비율도 유의하게 낮았다.한미약품 관계자는 "심혈관 질환이 있으면서 당뇨병도 갖고 있는 환자의 LDL-C 관리 중요성은 매우 크다"며 "대규모 추적 관찰 임상연구를 통해 로수젯의 우수한 효과가 입증된 만큼 로수젯이 이상지질혈증 치료 분야에 새로운 인사이트를 제시할 수 있을 것으로 기대된다"고 밝혔다.한편, 이 연구 결과는 지난 14일 서울 중구 신라호텔에서 열린 대한심혈관중재학회 제19회 동계국제학술대회(KSIC 2023) 런천심포지엄에서 연세의대 김중선 교수를 통해 처음 발표됐다.김 교수는 "당뇨병을 동반한 ASCVD 환자에서 고강도 스타틴에 불내성을 나타내거나 추가적인 LDL-C 감소가 필요한 경우, 중강도 스타틴·에제티미브 병용요법은 고강도 스타틴 단독요법 보다 효과적인 대안이 될 수 있을 것으로 기대된다"고 말했다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 제2형 당뇨병과 심혈관질환을 동반한 고위험 환자군에서는 'GLP-1 작용제' 및 'SGLT-2 억제제'의 우선사용이 공고해질 전망이다. 작년 동반질환 환자의 경우 해당 계열약제의 우선 사용을 추천한 유럽심장학계의 입장과 일부 배치되는 보수적 시각을 견지했던 미국심장학계마저도, 동일한 내용의 진료지침 개정안을 진행했기 때문이다. 심혈관질환을 진단받았거나 위험도가 높은 환자군에서는 기존 일차약제인 '메트포르민'이나 생활습관 교정 등의 관리전략보다 GLP-1 작용제와 SGLT-2 억제제의 사용을 먼저 고려해볼 수 있다는 얘기다. 최근 미국심장학회(ACC)가 제2형 당뇨병을 동반한 환자에서 심혈관질환(CVD) 예방을 위한 약제 사용 전략을 놓고 새로운 전문가 합의문(expert consensus)을 공개했다(DOI: 10.1016/j.jacc.2020.05.037). 해당 학회 가이드라인은 발표와 동시에 학회지인 미국심장학회지(Journal of the American College of Cardiology) 8월5일자 온라인판에 게재됐다. 여기서 심혈관질환으로 인한 사망 및 당뇨병성 신장질환, 심부전, 뇌졸중, 심근경색 등을 줄이는 용도로 GLP-1 작용제 및 SGLT-2 억제제 계열약의 우선 사용을 강력 권고한게 핵심이다. 개정 자문위원회는 가이드라인을 통해 "심장전문의들을 대상으로 해당 계열약제를 사용하는데 위험 및 혜택에 대한 충분한 이해를 돕는게 주목적"이라면서 "제2형 당뇨병을 동반한 환자에서 심혈관질환은 사망 위험에 주요 위험인자로 꼽히는 만큼 이번 전문가 합의문 개정에 이를 상당부분 반영했다"고 배경을 밝혔다. 이번 가이드라인에서는 심혈관질환과 신장질환을 동반한 환자에서 해당 계열 약제 사용을 우선 추천한데 나아가, 치료 알고리듬을 세분화한것도 차별점이다. 각각 약제별 투여용량과 조절, 적응증, 금기사항, GLP-1 작용제 및 SGLT2 억제제 사용시 주의사항 및 부가적인 기대혜택 등이 언급된 것. 고위험군의 경우 GLP-1 작용제 및 SGLT2 억제제를 처방의의 선호도나 경험에 따라 우선 사용할 것을 추천하는 동시에, 당화혈색소(A1c)나 동맥경화성심혈관질환(ASCVD) 위험도에 따라서는 현행 일차약제인 '메트포르민'과 생활습관 중재치료보다 우선 등급을 매겼다. 지금껏 대부분의 환자의 경우 일차치료 전략으로 메트포르민의 사용을 적극 권장하던 분위기와는 온도차를 보인 것이었다. 개정위는 "여전히 여러 가이드라인들에서는 일차치료 전략으로 메트포르민의 사용과 생활습관 교정 등을 우선적으로 추천하고 있지만 여기엔 보다 명확한 임상근거가 필요하다"면서 "전당뇨병 단계에 속한 환자들의 당화혈색소나 동맥경화성심혈관질환 위험도를 고려할때 해당 계열약제의 혜택을 신중히 따져볼 필요가 있다"고 설명했다. 때문에 해당 고위험군의 경우에는 무엇보다 GLP-1 작용제 및 SGLT2 억제제 계열약의 사용을 우선순위로 올렸다. 이를테면 환자가 동맥경화성 심혈관질환을 동반한 경우라면, 당화혈색소 수치에 크게 상관없이 이들 약제의 사용을 검토해볼 필요가 있다는 뜻이다. 개정위는 "현재 신규 당뇨병 치료제들이 다양하게 진입한 상황에서 기존 혈당강하효과에 더해 심혈관 및 신장 보호효과를 검증한 옵션을 선택해서 쓸수 있는 치료 패러다임 변화는 이미 분명해졌다"고 강조했다. 한편 이러한 상황에서 SGLT2 억제제 계열약 가운데엔 지난 5월 미국FDA로부터 심부전에 추가 적응증을 승인받은 '포시가(다파글리플로진)'에 이어 동일 적응증 임상을 진행 중이던 '자디앙(엠파글리플로진)'이 3상임상 'EMPEROR-Reduced 연구'의 톱라인 임상 결과를 공개하기도 했다. 이에 따르면 당뇨병을 동반하지 않은 심박출계수가 감소한 심부전 환자(HFrEF)에 자디앙을 추가로 사용했을때, 심혈관 사망을 비롯한 심부전 입원율을 유의하게 감소시키는 것으로 나타났다. 이때 검토된 자디앙의 용량은 엠파글리플로진10mg이었다. 해당 임상의 전체 세부 데이터는 오는 29일 유럽심장학회(ESC) 연례학술대회 첫 날 공개될 예정이다. 현재 자디앙의 적응증 확대와 관련한 신약신청은 올해 하반기 중 마무리될 것으로 알려졌다. 더불어 심박출계수를 어느정도 유지중인 심부전 환자(HFpEF) 대상의 'EMPEROR-Preserved 연구' 결과는 오는 2021년 첫 결과가 발표될 전망이다.

메디칼타임즈=최선 기자 아스피린과 스타틴 두 약제중 심혈관(cardiovascular, CV) 위험 감소에 더 유용한 약제는 무엇일까. 예방 차원에서 줄곧 복용하는 아스피린은 심혈관 질환 감소 혜택에도 불구하고 부작용 위험도가 커 스타틴이 보다 더 유용한 옵션이라는 의견이 제시됐다. 7일 고혈압학회는 벡스코 제2전시장에서 제52회 춘계국제학술대회를 개최하고 아스피린과 스타틴 두 약제의 심혈관 질환 예방 목적 복용시 장기적 혜택 및 부작용에 대한 점검이 이뤄졌다. 아스피린, 스타틴 모두 심혈관 보호 효과는 잘 알려져 있다. 문제는 각각의 약제가 가진 혜택과 부작용이 비교적 분명하다는 점. 아스피린의 경우 위장관 출혈이, 스타틴은 근육파열, 근육통 등 근육 관련 이상 반응이 보고된다. 고혈압학회에서 아스피린과 스타틴간 비교 결과가 공개됐다 박경일 동아의대 순환기내과 교수는 'CV 위험 감소를 위한 약제 선택' 강의를 통해 보다 효과적인 약제를 살폈다. 박 교수는 "아스피린을 2차 약제로 사용했을 때의 ASCVD(동맥경화성심혈관질환) 예방 효과는 잘 정립돼 있다"며 "다만 아스피린을 1차 약제로 사용했을 때의 효과는 논쟁의 소지가 있다"고 말했다. 아스피린의 CV 예방 효과에 대한 연구는 무려 1957년부터 시작돼 현재까지 지속되고 있다. 1980년대 2만명 이상 대규모로 진행된 PHS 연구부터 2018년 1만5480명을 대상으로 한 ASCEND 연구까지 수 많은 연구가 진행된 것은 각 연구마다 결과가 달라 통계적 유의성이 확립이 어렵다는 뜻. 박 교수는 "2차 목적으로 사용했을 때 스트로크나 급성 심근 경색(MI)를 줄인다는 연구 결과들이 있다"며 "수십년간 연구가 진행됐지만 여전히 1차 약제로 사용하는 것은 추천되지 않고 있다"고 밝혔다. 그는 "한 연구에서 심혈관 사건을 22% 줄이는데 위장관 출혈 위험은 22% 늘어나는 등 아스피린의 복용 효과는 논쟁의 여지가 있다"며 "실제로 2019년 유럽심장학회 가이드라인은 보통의 심혈관 위험도가 있는 당뇨병 환자에게 아스피린을 1차 예방 약제로 사용하는 것을 권고하지 않았다"고 설명했다. 그는 "미국심장협회·심장학회 역시 70세 이상에서는 저용량 아스피린을 동맥경화성심혈관질환 예방 목적으로 투약하지 말라고 명시했다"며 "이는 약의 효과뿐 아니라 그 부작용이 분명하다는 점을 보여준다"고 강조했다. 작년 도출된 연구에선 아스피린 복용시 263명이 주요 심혈관 사건에 대한 혜택을 보는 것으로, 반면 222명은 주요 출혈 사건을 겪는다는 결과가 나오기도 했다. 아스피린의 경우 약 복용에 따르는 이익과 불이익이 서로 상쇄된다는 뜻이다. 이상지질혈증 치료제 스타틴은 어떨까. 박 교수는 "스타틴도 혜택과 부작용이 비교적 분명하다"며 "스타틴은 LDL-C의 감소 효과에도 불구하고 근육 관련 부작용이 있다"고 말했다. 그는 "JUPITER 연구를 보면 로수바스타틴은 위약군 대비 스트로크, MI, 심혈관 사망 위험을 44%나 낮췄다"며 "NEJM에 발표된 연구에서는 프라바스타틴 40mg이 위약 대비 지관상동맥심질환 위험을 24% 낮췄다"고 말했다. 스타틴도 다양한 연구를 통해 심혈관 보호 혜택이 증명됐지만 근육통증과 같은 부작용은 양날의 검이다. 박 교수는 "스타틴의 유일한 문제가 근육통인데 적게는 7%에서 많게는 30% 가까이 나타난다"며 "스타틴을 복용하면 체내 콜레스테롤 수치가 줄어드는데 이런 기전이 콜레스테롤로 구성된 근육에 영향을 미치는 것으로 보인다"고 지적했다. 그는 "간에서 대사되기 때문에 간의 부담, 당뇨병 증가 이슈도 있지만 데이터만 놓고 볼 때 가장 강력한 부작용은 근육통"이라며 "다만 이런 부작용이 잠재적이라는 점에서 스타틴 복용의 혜택이 이를 상회한다"고 말했다. 그는 "아스피린은 이익과 불이익이 서로 상쇄되지만 스타틴은 LDL-C와 ASCVD 이벤트 감소, 죽상동맥경화증의 완화까지 혜택의 비중이 더 크다"며 "이를 종합하면 스타틴은 유용성이 더 큰 약제로서 일부 환자에서는 주의해서 써야 한다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=최선 기자 스타틴 사용으로 LDL 콜레스테롤(LDL-C)을 목표치만큼 낮췄다. 이것으로 심혈관 위험 요소와의 전쟁에서 승리한 걸까. 이상지질혈증 및 심혈관 위험 요소에 LDL 콜레스테롤 이외에 중성지방(TG)의 영향이 조명되면서 '종합적인 치료'의 필요성이 지속적으로 제기되고 있다. LDL-C를 조절해도 TG 수치가 높은 경우 유의미하게 동맥경화성심(장)혈관질환(ASCVD) 위험도가 올라가는 만큼 LDL-C와 더불어 TG 관리는 선택이 아닌 필수라는 것. 특히 삼겹살, 소주, 회식으로 대표되는 한국인의 식습관을 고려할 때 중성지방 관리의 당위성은 강조해도 지나침이 없다는 게 전문가들의 평이다. 3일 경주하이코에서 개최된 2020 춘계심혈관통합학술대회에서는 '스타틴으로 LDL-C level 을 낮추고 난 후, 무엇을 더 낮추어야 할까?'를 주제로 중성지방 관리의 필요성을 모색했다. 이상지질혈증이란 혈중에 ▲총 콜레스테롤 ▲LDL-C ▲중성지방이 증가된 상태거나 ▲HDL-C이 감소된 상태를 말한다. 보통 혈중 콜레스테롤이 증가하면 동맥경화나 심근경색과 같은 관상동맥질환의 위험을 증가시킨다. 문제는 이상지질혈증의 대표적인 치료제인 스타틴만의 경우 LDL-C 관리에는 효과적이지만 중성지방에는 다른 치료 옵션이 필요하다는 것. 김원 경희대학교병원 심장내과 교수는 "심혈관 위험도를 낮추기 위해서는 TG를 관리할 필요성이 있다"며 "삽겹살과 소주 등 기름진 음식을 좋아하는 우리나라 식습관은 TG 수치의 증가로 이어진다"고 지적했다. 그는 "LDL-C가 적정 수준으로 유지돼도 TG 수치가 높으면 이는 동맥경화성심혈관질환의 중요한 요소로 작용한다"며 "앞선 연구를 보면 중성지방이 관리 안된 그룹의 경우 심혈관 위험도가 56% 증가했다"고 설명했다. PROVE-IT 연구는 스타틴 투여로 LDL-C 수치를 70mg/dl 이하로 유지한 약 3000명 환자를 대상으로 중성지방 수치 차이에 따른 심혈관 위험률을 조사한 바 있다. 이에 따르면 중성지방이 200mg/dl이 넘는 환자는 200 미만 그룹 대비 심혈관 발생 위험이 56% 높게 나타났다(RR 1.56). 2018년 MIRACL 연구에서도 고 수준 TG 그룹에서 심혈관 위험도가 50~60% 증가하는 것으로 나타났다. 한국인의 이상지질혈증 치료는 스타틴 치료 투약을 통한 LDL-C 관리로는 불충분하다는 뜻이다. 김원 교수는 "100mg/dl 미만 TG 그룹과 비교해서 TG 수치가 500을 초과하면 관상동맥심질환으로 인한 모든 원인 사망률이 68% 올라간다"며 "2020년 나온 최신 연구 및 국내 연구를 봐도 비슷한 결과들이 계속 이어진다"고 지적했다. ▲중성지방 무엇으로 낮출까…스타틴과의 병용 '혜택' 원인을 알았다면 다음은 약물이다. 어떤 약제가 중성지방 감소에 효과적일까. 김원 교수는 "피브레이트는 평균 TG 감소량이 30~50%에 달하고 니아신은 20~50%, 오메가3는 10~45%, 스타틴은 10~30%, 에제티미브는 5~10%"라며 "에제티미브는 개별 사용으로 보면 감소 폭이 크지 않지만 스타틴과 병용시 잠재력이 커진다"고 말했다. 그는 "국내 연구 결과를 보면 로수바스타틴 사용시 -13%의 감소율에 그치지만 에제티미브와 병용시 -23%로 약 10%p의 추가 감소 효과가 있다"며 "중성지방을 낮추기 위한 스타틴과 에제티미브 병용은 유용한 옵션"이라고 설명했다. 효용성 논란에 휩싸였던 오메가3는 REDUCE-IT 연구를 통해 화려하게 부활했다. 역시 스타틴과 병용시 추가 혜택이 나타난다. REDUCE-IT 연구는 스타틴 투약자 8179명의 환자를 두 그룹으로 나눠 한쪽은 위약, 한쪽은 일 4g의 오메가3 성분(아이코사펜트 에틸)을 투약해 심혈관 위험도를 관찰했다. 김 교수는 "오메가3에서 DHA 성분을 제외하고 순수한 EPA만 투약하면 위약군 대비 심혈관 위험도가 약 25% 감소하는 것으로 나온다"며 "TG 수치 150 이상인 환자를 대상으로 순수 성분으로 고용량을 투약한 것이 좋은 결과로 나타난 것 같다"고 설명했다. 그는 "페노피브레이트 역시 중성지방 감소에 효과적인 약제"라며 FIELD 연구에서는 낮은 HDL-C 수치와 함께 고중성지방을 가진 환자군에서 효과가 두드러지는 것을 알 수 있다"고 강조했다. 페노피브레이트 사용시 CV 발생위험도는 전체적으로 11% 감소에 그치지만 저 수준 HDL-C 환자는 -14%, 고중성지방 환자는 -23%, 저 수준 HDL-C와 고중성지방을 함께 가진 환자에서는 -27% 위험도가 감소한다. 김 교수는 "페노피브레이트 단독 투여로도 동맥경화성심혈관질환 위험도가 낮아진다"며 "비록 스타틴과의 병용에서 추가 위험 감소가 관찰되진 않았지만 하위 분석에서는 특히 고중성지방과 낮은 HDL-C 수치를 가진 환자에서 추가 혜택을 나타냈다"고 덧붙였다.