메디칼타임즈=최선 기자재발성·불응성 미만성 B세포 림프종 치료를 위한 레날리도마이드와 리툭시맙 2제 요법에 애드세트리스(성분명 브렌툭시맙 베도틴)를 추가할 경우 생존기간에서 보다 긍정적이라는 연구 결과가 나왔다.브렌툭시맙 베도틴은 그동안 호지킨 림프종과 일부 T세포 림프종에서 효과가 입증됐으나, 이번 연구를 통해 미만성 B세포 림프종에서도 환자의 무병생존률 및 전체생존률을 크게 증가시킬 수 있다는 사실이 입증됐다.9일 가톨릭대학교 성빈센트병원는 혈액내과 김정아 교수의 재발성·불응성 미만성 B세포 림프종 환자를 대상으로 한 애드세트리스, 레날리도마이드, 리툭시맙 3제 요법과 레날리도마이드, 리툭시맙 2제 요법을 비교한 글로벌 3상 임상 연구(ECHELON-3) 결과가 미국임상종양학회 연례학술대회에서 발표됐다고 밝혔다.재발성·불응성 미만성 B세포 림프종 치료를 위한 레날리도마이드와 리툭시맙 2제 요법에 애드세트리스(성분명 브렌툭시맙 베도틴)를 추가할 경우 평균생존기간이 증가한 것으로 나타났다.애드세트리스는 화이자사의 대표적인 항체-약물 접합체(ADC, Antibody-Drug Conjugate)다.ADC는 암세포 표면에 결합하는 특정 항체와 약물을 결합시킨 표적치료제로 기존 항암제는 치료 시 탈모, 소화불량, 구토 등의 많은 부작용이 나타나지만, ADC는 암세포에만 선택적으로 작용하기 때문에 치료 효과는 높아지고, 부작용은 현저하게 감소 된다.앞서 브렌툭시맙 베도틴은 호지킨 림프종과 일부 T세포 림프종에서 효과가 입증됐다는 점에 착안, 김정아 교수팀은 재발성·불응성 미만성 B세포 림프종 환자를 대상으로 한 레날리도마이드, 리툭시맙 2제 요법에 애드세트리스를 추가해 비교하는 임상을 실시했다.임상 결과 미만성 B세포 림프종에 애드세트리스 추가는 환자의 무병생존률 및 전체생존률을 크게 증가시킨 것으로 나타났다.2회 이상의 치료를 받은 240명의 재발성·불응성 미만성 B세포 림프종 환자를 대상으로 분석한 결과 1차 평가변수인 전체생존기간(OS) 중앙값은 애드세트리스가 포함된 3제 요법군에서 13.8개월, 2제 요법군은 8.5개월로 3제 요법의 효용이 밝혀졌다.김정아 교수는 "여러 차례 치료를 받은 재발성·불응성 미만성 B세포 림프종 환자에서도 별다른 부작용 없이 안정적인 치료 효과를 보인다는 사실이 고무적"이라며 "비록 중간 분석 결과이긴 하지만 이번 연구 결과로 애드세트리스 병용요법이 CAR-T 세포 치료나 이중항체 치료를 할 수 없는 재발성·불응성 미만성 B세포 림프종 환자들에게 사용할 수 있는 새로운 치료 옵션이 될 것으로 기대한다"고 말했다.

메디칼타임즈=이인복 기자면역억제제나 항암제 등을 사용할때 B형 간염 재활성화를 막기 위해 활용하는 예방적 항바이러스제 요법이 일정 부분 효과를 보이는 것으로 나타났다.효과와 안전성, 투여 시기와 기간 등을 놓고 수많은 논란이 있었지만 국내에서 이뤄진 무작위 대조 임상 연구를 통해 마침내 결론이 나온 셈이다.B형 간염 완치자를 대상으로 예방적 항바이러스제 요법의 효과와 안전성, 최적 기간을 규명한 연구가 나왔다.오는 7월 10일 Journal of korean medical science에는 B형 간염 완치자를 대상으로 하는 항바이러스제 요법의 효과와 안전성을 분석한 연구 결과가 게재될 예정이다.현재 B형 간염은 치료제의 발달로 인해 바이러스를 거의 완전히 억제할 수 있다는 점에서 사실상 완치가 가능한 것으로 평가받고 있다.하지만 문제는 면역억제제나 항암제 등을 사용할 경우 완치된 환자라 하더라도 바이러스가 재활성화될 수 있다는 것.이로 인해 의학계에서는 이러한 재활성화를 막기 위해 면역억제제나 항암제를 써야 하는 B형 간염 완치 환자에게 예방적 항바이러스제 요법을 권고하고 있다.그러나 아직까지 이에 대한 명확한 근거가 부족하다는 점에서 이러한 예방적 항바이러스제 요법을 두고도 아직까지 논란이 많은 상태다.일부 가이드라인에서는 6개월이나 12개월 동안 예방적 항바이러스제 요법을 진행해야 한다고 명시하고 있는 반면 일부 지침에서는 효과와 안전성이 부족한 만큼 면밀한 모니터링을 권장하고 있는 이유다.또한 대체적으로 예방적 항바이러스제 요법의 효과에 대해서는 인정하지만 투여 기간을 놓고도 의견이 분분한 상태다.서울대 의과대학 김윤준 교수가 이끄는 연구진이 국내 환자들을 대상으로 예방적 항바이러스제 요법의 효과와 안전성, 기간에 대한 연구를 진행한 배경도 여기에 있다. 실제로 예방 요법이 효과가 있는지, 또한 얼마나 투여해야 효과가 있는지를 확인하기 위해서다.이에 따라 연구진은 B형 간염이 완치된 후 리툭시맙 기반 화학요법을 받은 환자 90명을 투여 기간별, 요법별로 무작위 배정해 그 효과를 분석했다.그 결과 예방적 항바이러스제 요법은 분명한 효과를 가지고 있었다. 투여군 중에서 B형 간염이 재발한 환자가 최대 6%가 되지 않았기 때문이다.그렇다면 이러한 효과는 얼마나 약을 먹어야 나타나는 것일까. 연구진은 오히려 이 부분에 집중했다. 현재 많은 가이드라인에서 6개월, 12개월, 18개월 등 투여 기간을 다양하게 제시하고 있기 때문이다.일단 ITT(Intention to treat) 분석시 B형 간염 재활성화는 6개월군에서 43명 중 1명(2.3%)가 나타났다. 또한 12개월 그룹에서는 41명 중 2명(4.9%)가 발생했다. 각각 중앙값은 13.3개월과 13.7개월이었다.ITT 분석은 무작위 배정을 한 상태 그대로 대조군과 비교하는 무작위 대조 임상 시험에서 가장 널리 쓰이는 분석법이다.연구 완료자를 대상으로 하는 PP(Per protocol) 분석에서도 경향은 일관되게 나타났다. B형 간염 재활성 비율을 보자 6개월군에서 18명 중 1명(5.6%), 12개월 그룹에서 13명 중 1명(7.7%)으로 집계된 것. 각각 중앙값은 13.3개월과 9.7개월이었다.PP 분석을 진행한 배경은 중도 탈락자 등이 많았기 때문이다. 실제로 총 2년간의 연구 기간 동안 무작위 배정된 환자 중 3명이 리툭시맘 요법 자체를 포기했고 3명은 예방적 항바이러스제를 투여받기 전에 연구 동의를 철회했다.또한 33명의 환자가 추적 관찰에서 제외됐고 16명의 환자가 중간에 동의를 철회했으며 4명의 환자가 사망했다.B형 간염 재활성화의 누적 발생률은 ITT 분석과 PP 분석에서 두 그룹 간에 유의한 차이가 없었다(각각 P=0.502 및 0.795). 이상 반응 발생률 또한 마찬가지로 두 그룹간 차이가 나타나지 않았다(각각 P=0.193 및 0.999).연구진은 "이번 연구는 리툭시맙 기반 화학 요법 완료 후 예방적 항바이러스제의 투여가 효과적이며 특히 6개월간의 투여만으로 충분한 효과를 낸다는 것을 보여준 최초의 다기관, 무작위 연구"라며 "B형 간염 완치자의 재활성화를 예방하기 위한 최적의 접근법을 보여준 것"이라고 밝혔다.

메디칼타임즈=이창진 기자표적항암제 저용량 사용이 고위험 신장이식 환자의 암 발생과 무관하다는 연구결과가 나왔다.권현욱 교수의 신장이식 환자 진료 모습. 서울아산병원 신장, 췌장이식외과 권현욱 교수팀은 14일 신장이식을 받은 환자 2900여명을 대상으로 혈액형 불일치 또는 조직 부적합으로 수술 전 저용량의 리툭시맙(rituximab) 치료 여부에 따른 암 발생률을 비교한 결과를 발표했다.표적항암제인 리툭시맙을 사용하지 않았던 환자들의 수술 후 암 발생률은 약 3%인 반면, 리툭시맙을 사용한 환자들은 약 2%로 나타났다.리툭시맙은 면역억제제 중 하나로 신장이식 후 거부반응을 일으키는 항체를 만드는 B세포(면역세포)를 사멸시킨다.고용량으로 사용하면 환자의 면역 기능이 저하되어 암 발생 가능성이 높아진다는 연구결과는 있으나 저용량 사용에 대한 연구결과를 거의 없었다.연구팀은 2008년 1월부터 2018년 1월까지 신장이식 수술 환자 2895명을 대상으로 수술 전 리툭시맙 주사를 맞지 않은 2273명과 리툭시맙 주사를 맞은 622명을 평균 83개월, 72개월 동안 추적 관찰했다.분석 결과, 리툭시맙 주사를 맞지 않은 환자 중 약 2.9%(65명)에서 암이 발생했으며, 리툭시맙 주사를 맞은 환자 중 약 1.9%(12명)에서 암이 발생해 두 집단 간 유의미한 차이가 없었다.권현욱 교수는 "면역학적으로 고위험 신장이식 수술이 예정된 환자들의 많은 치료경험을 통해 수술 전 처리 효과를 극대화하면서 부작용을 최소화하는 최적의 리툭시맙 용량을 찾아 적용한 결과"라며 연구 의미를 설명했다.이번 연구결과는 대한외과학회지(IF=1.859) 최신호에 게재되어 임상적 우수성을 인정받았다.

메디칼타임즈=최선 기자미국 류마티스학회(ACR)와 미국 고관절·슬관절학회(AAHKS)가 고관절 전치환술 또는 슬관절 전치환술이 필요한 환자를 대상으로 항류마티스 약물 지침을 업데이트했다.2017년의 이전 지침 대비 다양한 약물이 추가되는 한편 JAK 억제제에 대해선 지속적인 논란이 된 심혈관계 부작용 이슈를 반영치 않았다.미국 류마티스학회는 2022년 항류마티스 약물의 수술 전후 관리 가이드라인을 마련하고 이를 공개했다.업데이트된 가이드라인은 류마티스 질환, 특히 선택적인 고관절 전치환술을 받는 염증성 관절염(IA) 및 전신성 홍반성 루푸스(SLE)가 있는 성인을 위한 약물의 수술 전후 관리를  다룬다.토파시티닙 성분 오리지널 의약품 젤잔즈고관절 전치환술(THA) 및 슬관절 전치환술(TKA) 후 감염 위험이 증가하므로 수술 전후 감염 위험과 질병 발병 위험의 균형을 맞추는 것이 요구된다.THA와 TKA 관련 류마티스 전문의, 정형외과의사 및 전염병 전문가로 구성된 패널은 체계적인 문헌 검토를 통해 지침을 개정하고 최근에 도입된 면역억제제 약물을 추가했다.업데이트된 지침의 특징은 6개에 달하는 다양한 약물을 대거 등장시켰다는 점이다. 중증 SLE에  대한 리툭시맙 및 벨리무맙에 대한 권장 사항의 변경 사항이 포함됐으며 아니프롤루맙 및 보클로스포린은 신규 추가됐다.  척추관절염 환자의 경우 익세키주맙과 구셀쿠맙의 관리에 대한 권장 사항이 추가됐다. JAK 억제제인 토파시티닙에 대한 권장 사항이 변경됐고 JAK 억제제 계열에 속하는 우파디시티닙 및 바리시티닙은 신규 추가됐다.먼저 JAK 억제제 계열을 살펴보면 토파시티닙의 투여간격은 매일 또는 매일 두번이, 마지막 약물 투여 이후 권장되는 수술 시기는 4일차로 제시됐다. 기존 지침의 마지막 약물 투여 이후 권장되는 수술 시기가 7일이었다.이번에 신규 추가된 바리시티닙과 우파다시티닙에도 동일한 기준이 적용됐다.특히 미국 FDA가 2021년 류마티스성관절염 치료제인 토파시티닙과 동일 계열 성분(바리시티닙·우파다시티닙)에 대해 중증 심질환, 혈전 및 사망 위험 증가 내용을 경고하고 나섰지만 학회는 이 부분을 반영치 않았다.학회는 "권장 사항은 감염  위험과 관련이 있으며 심장 사건 또는 정맥 혈전 색전증의 위험을 설명하지는 않는다"고 제한했다. 학회는 2017년도에도 비슷한 제한 조건을 제시했지만 FDA가 지속적인 경고를 내놓은 후에도 입장 변경은 없었다.이외 신규 추가된 약제 지침을 보면 아니프롤루맙에 대해선 4주마다 투여하고, 권장 수술 시기는 마지막 약물 투여 후 4주차로 제시했다. 보클로스포린에 대해선 각각 매일 두번, 약물 투여 지속을 제시했다. 이어 익세키주맙은 4주/5주차를 IL-23 구셀쿠맙은 8주/9주차를 제시했다.약제 사용 지침이 변경된 품목을 보면 아프레밀라스트는 매일 두번/언제든 수술 가능, 미코페놀레이트  모페틸은 매일 두번/마지막 투여 후 1주일, 아자티오프린은 매일 또는 매일 두번/마지막 투여 후 1주일, 사이클로스포린은 매일 두번/마지막 투여 후 1주일이 제시됐다.

메디칼타임즈=황병우 기자 "벤클렉스타의 2년 고정 기간 치료는 의료진 입장에서 그간의 치료 개념과는 완전히 다른 패러다임으로 앞으로 다양한 논의가 필요하다." 만성림프구성백혈병(CLL, chronic lymphocytic leukemia; 이하 CLL)은 서구에서는 비교적 흔하지만 한국에서는 희귀 혈액암으로 분류가 되고 있다. 이 때문에 해외와 비교해 상대적으로 CLL에 쓸 수 있는 치료옵션이 부족했던 상황. 지난 6월 MURANO 임상연구 결과 바탕으로 벤클렉스타-리툭시맙 병용요법이 급여권에 진입하면서 의료진 입장에서는 긍정적인 변화가 있었다. 벤클렉스타의 가장 큰 특징 중 하나는 2년 고정 기간 치료를 한 이후 일정 시간 다른 치료를 실시하지 않아도 된다는 점. 이러한 새로운 패턴의 치료 방식이 급여권에 들어오면서 이를 과연 어떻게 적용할 것인지도 임상 현장의 고민 중 하나다. 신촌세브란스병원 김진석 교수. 메디칼타임즈는 신촌세브란스병원 혈액내과 김진석 교수와, 왕립 멜버른 병원 존 세이머 교수를 만나 벤클렉스타 2년 고정 기간 치료의 의미와 보험 급여 확대의 의미를 들어봤다. 김 교수에 따르면 국내에서 새롭게 진단되는 CLL의 연간 유병률(annual incidence)은 150~200명 정도로 낮은 편. 해당 수치는 일본과 비교해서도 상대적으로 더 낮은 편인데 여기에는 유전적인 특성이 강하게 작용하고 있다. 일반적으로 CLL 치료의 가장 큰 어려움 중 하나는 반복적인 재발에 따른 환자의 예후나 기대여명의 감소로 꼽힌다. 결국 잦은 입원은 환자의 치료 효과나 의료 비용 측면에서도 부정적이라는 지적이다. 세이머 교수는 "재발성 CLL는 치료제의 민감성이 떨어지고 변이가 누적돼 항암 화학 요법으로 다루기 어려워진다"며 "치료 차수가 늘어감에 따라 환자의 질병 부담은 높아지고 질환은 점차 공격적으로 바뀌는 특성을 보인다"고 말했다. 이런 부분에서 벤클렉스타 등의 표적 치료제가 상대적으로 재발을 줄일 수 있는 역할을 했다는 게 세이머 교수의 설명이다. 벤클렉스타가 2차 치료제로 진입하기 전에는 1차 약제로 FCR(플루다라빈+클로람부실+리툭시맙)를 쓴 뒤 이후 BTK 억제제인 이브루티닙에도 실패한 경우에만 벤클렉스타를 쓸 수 있었다. 현재에도 1차 치료에 항암화학 치료제를 주로 사용 하고 있지만 벤클렉스타가 급여권에 들어오며 2차 치료에서 옵션이 늘어난 만큼 치료제의 조합이 고려되고 있다. 김 교수는 "1차 치료 뒤 재발하면 사용할 수 있는 약제는 벤클렉스타와 이브루티닙 두 가지 정도뿐인 상황이다"며 "그런 측면에서 벤클렉스타와 리툭시맙 병용요법이 2차 약제로 승인 받아 옵션이 증가하면서 치료 환경이 개선됐다"고 밝혔다. 다만, 서양을 기준으로 벤클렉스타나 이브루투닙이 1차 치료에서 사용되고 있고, 글로벌 트렌드가 질환을 막론하고 더 좋은 치료제를 더 빠른 치료 시기에 사용하는 만큼 CLL치료에서도 선제적인 전략이 필요하다고 것이 전문가들의 지적이다. 김 교수는 "질환이 점차 진행하면 질환의 특징이 나빠지고, 새로운 변이 때문에 좋은 약을 써도 효과가 감소한다"며 "좋은 치료제를 조기 치료 단계에서 사용해야 깊은 반응을 유도하고 효과를 장기간 지속시키는 것이 중요하다"고 강조했다. 하지만 효과적인 치료제를 초기에 쓰는 것에 대해 항상 반대 급부로 나오는 고민은 후속 치료 옵션이 제한 될 수 있다는 점. 치료제가 환자에게 효과가 기대에 못 미칠 경우 더 이상 선택지가 없다는 의미다. 벤클렉스타 2년 고정기간 치료…CLL 옵션 다변화 주목 이에 대해 세이머 교수는 CLL 치료를 한정할 경우 벤클렉스타 병용 요법이 고정 기간 치료가 가능하다는 점에 주목했다. 세이머 교수는 "항암 치료의 누적은 암의 악화를 가속시킬 수 있고 표적 치료제를 선제적으로 사용하면 CLL 등 질환을 안정화시킬 수 있다는 장점이 있다"며 "벤클렉스타 병용 요법은 오랜 기간 투약해야하는 치료제 대비 고정 기간 치료가 가능하다는 점에서 환자의 부담이 적다"고 언급했다. 실제 벤클렉스타의 국내 급여 확대 기반이 된 MURANO 임상연구를 살펴보면 2년 고정 기간 치료 후 상당수의 환자들이 추가 치료 없이 좋은 상태를 유지하는 기간을 평균 3년 이상 확보했다는 내용이 담겨 있다. 즉, 벤클렉스타 병용 요법을 2년 동안 치료를 한 이후에는 벤클렉스타를 포함한 다른 치료를 실시하지 않더라도 평균 3년 이상 좋은 예후를 유지했다는 것이다. (왼쪽부터) 김진석 교수, 세이머 교수 해당 임상은 제1연구자인 세이머 교수는 "이는 치료가 종료된 이후에 건강 상태가 양호하고 질환을 잘 컨트롤 하는 기간이 평균 3년 이상이라는 의미"라며 "또 재발하더라도 벤클렉스타에 대한 민감성이 유지돼 환자들이 치료 혜택을 얻을 수 있는 기간을 연장시킬 수 있다는 것을 확인했다"고 설명했다. 특히, 김 교수는 벤클렉스타-리툭시맙 병용요법의 2년 고정 기간 치료와 관련해 환자 치료 혜택은 물론 비용적인 측면의 이점도 고려돼야한다고 강조했다. 김 교수는 "임상에 참여한 고령 환자가 2년 치료 후 5년이 지난 시점에서도 완전 관해 상태를 유지하고 있다"며 "환자가 추가적인 약 복용 없이 유지 할 수 있다는 점에서 유리한 치료 전략이다"고 말했다. 그는 이어 "만약 재발하더라도 민감도가 있기에 이전의 치료제나 임브루비카를 쓸 수 있어 2가지 옵션이 있다는 장점도 있다"며 "치료 옵션이 많지 않기 때문에 환자 삶의 질과 치료옵션을 제시하는 측면에서 유리한 것이 고정 기간 치료"라고 전했다. 또 단순히 비용적인 측면에서 접근했을 때도 벤클렉스타의 2년 고정 기간 치료는 효과를 봤다는 게 세이머 교수의 설명이다. 그에 따르면 미국 내에서 두 가지 접근을 비교하는 연구를 진행한 결과, 벤클렉스타 사용 시 3년 치료 기간 동안 환자 당 최소 30만달러(한화 약 3억5천억원) 이상의 비용 절감 효과가 있는 것으로 나타났는데 이는 고정 기간 치료로 인해 치료를 하지 않는 기간이 꽤 오래 확보된다는 점이 작용한 것이다. 하지만 아직 국내 CLL치료 전체를 놓고 보면 치료 옵션 자체는 부족한 상황. 김 교수는 장기적으로 환자의 옵션을 늘릴 수 있는 방향의 접근이 필요하다고 밝혔다. 김 교수는 "현재 2차 이상 치료부터는 옵션이 확대 됐지만 여전히 1차 치료는 국내 보험 지침을 따를 수밖에 없는 상황"이라며 "현 시점에서 가용 가능한 약제의 배치 순서가 매우 중요할 수밖에 없고 궁극적으로 새로운 기전의 CLL 치료제들에 보험을 적용하는 것이 필요하다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=최선 기자 국내 단일 의료기관에서 특정 이상사례나 특정 성분이 아닌 중대이상 사례 전반을 수집한 첫 보고 자료가 나왔다. 10년치 자료를 축적했다는 점에서 인종별로 다른 이상반응이 한국인에게서 어떤 약물들이 어떤 약물 이상반응을 주로 일이키는지 확인할 수 있는 자료로 활용도가 높을 전망이다. 서울대병원 약물안전센터·지역의약품안전센터·약제부, 서울대 약학대 등이 참여한 약물이상반응 감시 현황의 10년치 자료 분석 결과가 대한내과학회지에 게재됐다(doi.org/10.3904/kjm.2021.96.4.341). 약물 이상반응은 정상적인 용량과 용법으로 약물을 투여 후 발생한 유해하고 의도되지 않은 반응으로서 해당 의약품과의 인과관계를 배제할 수 없는 경우로 정의된다. 그간 국내에서 단일기관에서 약물 이상반응에 대해 분석한 연구가 있었으나, 특정 이상사례 혹은 특정 약물에 대해 분석한 것들이 대부분이었으며, 중대한 이상사례 전반에 대해 분석한 것은 없었다. 특히 약물 이상반응은 인종별로 다르게 나타날 수 있으므로, 한국인에게서 어떤 약물들이 어떤 반응을 일으키는지에 대해선 체계적인 정리가 없었다. 이번 연구는 서울대병원에서 10년간 자발적으로 보고된 약물 이상반응 및 중대한 이상사례에 대한 인구학적 특성 및 원인 약물, 임상적인 특성에 대해 분석했다. ▲이상반응의 인구학적 특성은? 소아·노인·여성 '요주의' 2010년 1월 1일부터 2019년 12월 31일까지 총 4만 9955건의 약물 이상반응이 보고됐는데 WHO 인과성 평가 기준을 적용했을 때 가능성 있음이 2만 5215건(50.5%), 가능성 높음이 2만 2930건(45.9%), 확실함이 1810건(3.6%)이었다. 자료사진 약물 이상반응의 중증도를 살펴보면 경증 2만 5600건(51.2%), 중등증 2만 735건(41.5%), 중증 3620건(7.2%)이었다. 약물 이상반응 중 중대이상사례 보고는 총 5092건으로 10.2%를 차지했으며, 중증도를 살펴보았을 때 경증은 12건(0.2%), 중등증 2264건(44.5%), 중증 2816건(55.3%)이었다. 성별에 따라서는 남성 2628건(12.0%), 여성 2464건(8.7%)으로 통계적으로 남성에서 중대 이상사례 비율이 더 높았다. 연령으로 나눴을 때 19세 이하 소아청소년이 1271건(12.1%)으로 20세 이상 성인 3821건(9.7%)보다 더 높았고, 성인의 경우, 70세 이상에서는 중대한 이상사례가 999건(12.2%)으로 70세 미만에서의 4093건(9.8%)에 비해 더 높았다. 보고된 약물 이상반응을 증상 별로 살펴보면 위장관계 증상이 1만 9638건(25.9%)이 가장 많았고, 피부 및 부속기관 1만 8851건(24.9%), 전신 질환 9109건(12.0%) 순으로 보고됐다. 위장관계 증상에서 차지하는 중증의 비율(2.6%)이 낮았던 반면, 백혈구 및 그물내피계열 장애(39.2%), 혈소판, 출혈, 응고 장애(33.1%), 일반적 심혈관 질환(30.0%)은 중증의 비율이 상대적으로 높았다. ▲중대 이상반응 유발 성분은? 항암제·항생제 '요주의' 중대한 이상사례로 보고된 5092건을 신체기관계로 분류해 보면 전신 질환이 1549건(20.3%)으로 가장 많았고 이어 피부와 부속기관 장애 1277건(16.8%), 간 및 담도계 질환 765건(10.0%), 위장관계 장애 537건(7.1%) 순으로 보고됐다. 전신 질환에서는 아나필락시스반응 497건(6.5%), 열 245건(3.2%), 약물과민반응 189건(2.5%), 알레르기반응 123건(1.6%) 순으로 보고됐다. 피부와 부속기관 장애에서는 발진 472건(6.2%), 가려움증 210건(2.8%), 두드러기 166건(2.2%) 순이었다. 건수는 많지 않았으나 스티븐스-존슨증후군, 표피괴사용해도 각각 91건(1.2%), 24건(0.3%) 보고됐다. 간 및 담도계 질환에서는 간효소증가 278건(3.7%), 간세포손상 102건(1.3%), 간기능이상 85건(1.1%)으로 간 관련 중대한 이상사례가 465건(6.1%) 발생했으며, 비뇨기계 질환에서는 질소혈증이 190건(51.6%), 급성 신부전이 69건(18.8%), 핍뇨 15건(4.1%), 혈뇨 14건(3.8%) 순으로 발생했다. 단일 이상사례로는 아나필락시스 반응이 497건(9.7%)으로 가장 많았고, 발진 472건(9.3%), 저혈압 441건(8.7%), 호흡곤란 286건(5.6%), 간효소증가가 278건(5.5%) 순으로 보고됐다. 중대한 이상반응 의심 약물로는 항암제, 항생제가 비중있게 거론됐다. 이상사례의 원인 약제 중 상위 20가지 약물을 세부 분류해본 결과, 약물 이상반응과 유사하게 항암제로 쓰이는 약물군이 5종류(항신생물제, 식물성 알칼로이드와 천연 물질, 항대사제, 알킬화제, 면역억제제)가 가장 많았다. 그 뒤를 이어 항생제군이 6종류(기타 베타-락탐 항생제, 기타 항생제, 항결핵제, 베타-락탐 항생제, 페니실린, 전신 항진균제), 신경계 약물군이 5종류(항전간제, 기타 진통제 및 해열제, 전신마취제, 마약성 진통제, 수면제 및 진정제) 순으로 많이 신고됐다. 단일 약물군으로는 항암제가 585건(10.6%), 식물성 알칼로이드와 천연물질이 392건(7.1%), 기타 항생제가 353건(6.4%) 순서로 신고됐다. 단일 원인 약제로는 항생제 반코마이신이 339건(4.5%)으로 가장 많았으며, 항암제 옥살리플라틴 207건(2.7%), 타조박탐/피페라실린 190건(2.5%), 리툭시맙 138건(1.8%)의 순이었다. 반코마이신에 의한 중대한 이상사례 339건으로 비뇨기계 질환 120건(35.4%), 피부와 부속기관 장애 83건(24.5%), 전신적 질환 49건(14.5%), 백혈구 및 그물내피계열 장애 45건(13.3%) 순이었다. 옥살리플라틴에 의한 중대한 이상사례 207건 중 전신적 질환이 107건(51.7%)으로 가장 많이 발생했으며, 피부와 부속기관 장애가 23건(11.1%), 백혈구 및 그물내피계열 장애가 22건(10.6%), 호흡기계 질환 17건(8.2%) 순이었다. 타조박탐/피페라실린에 의한 중대한 이상사례 190건 중에서는 피부와 부속기관 장애가 40건(21.1%)으로 가장 많이 발생했으며, 간 및 담도계 질환이 36건(18.9%), 전신적 질환이 25건(13.2%), 혈소판, 출혈, 응고 장애가 22건(11.6%) 순이었다. 아나필락시스 반응을 유발한 약제들을 보면 항신생물제 및 면역억제제 계열이 164건(33.0%)으로 가장 많았다. 구체적으로는 항생제 계열 114건(22.9%), 비스테로이드성 소염제 및 항류마티스제 계열 36건(7.2%), 위궤양, 위식도역류 질환 치료제 계열 27건(5.4%), 항혈전제 계열 17건(3.4%), 기타 진통제 및 해열제 11건(2.2%), 아편유사제 계열 10건(2.0%) 순이었다. 항신생물제 및 면역억제제 계열에서는 항신생물제가 99건(19.9%)으로 가장 많았으며, 식물성 알칼로이드와 천연 물질 31건(6.2%), 면역억제제 27건(5.4%) 순이었다. 항생제 계열에서는 기타 베타-락탐 항생제가 60건(12.1%), 베타-락탐 항생제, 페니실린 28건(5.6%), 퀴놀론(quinolone) 13건(2.6%) 순이었다. 비스테로이드성 소염제 및 항류마티스제 계열에서는 비스테로이드성 소염제 36건(7.2%), 근이완제 26건(5.2%) 순이었다. 아나필락시스를 유발한 원인 약제들 중 단일 약제로는 옥살리플라틴 54건(10.9%), 세파클러 24건(4.8%), 티모글로불린 20건(4.0%), 파클리탁셀 19건(3.8%), 로쿠로늄 15건(3.0%), 라니티딘 14건(2.8%), 리툭시맙과 아스피린이 각각 13건(2.6%), 세툭시맙 11건(2.2%), 아목실린 10건(2.0%) 순으로 신고됐다. 이와 관련 연구진은 "성별로 나눠보면 중대한 이상사례는 여성이 56.6%, 남성이 43.4%로 나왔지만 전체 약제 사용량에 대한 통계가 없어 실제 발생률이 더 높은지는 확인할 수 없다"며 "다만 영국 코호트 연구 48개를 분석한 논문 및 스페인 약물감시 관련 보고에서 유사한 결과가 있다"고 설명했다. 또한 연구진은 "연령별로 보았을 때 약물이상반응은 50~60대에서 많이 보고됐는데, 이는 해당 연령대에서 전반적인 약 사용량이 증가하기 때문에 나타난 결과로 보인다"며 "실제 건강보험심사평가원 2019년 급여의약품 청구 현황에 따르면 2015~2019년까지 50대가 최다 청구건수를 기록했고 이어 60대였다"고 밝혔다. 이어 "아나필락시스가 최다 중대 이상사례였고 다음이 발진, 저혈압, 호흡곤란 순인데 이들은 아나필락시스 동반 증상일 수 있어 아나필락시스 발생이 과소평가됐을 수 있다"며 "중대한 이상사례의 비율은 신체기관계 분류와 약제 별로 다르지만 소아, 노인의 양 극단의 연령대에서 발생 비율이 높았으므로 이들의 처방에 세심한 주의가 필요하다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=이인복 기자 암이나 신장 질환, 당뇨병 등 만성질환자들은 최우선적으로 코로나 백신을 접종해야 한다. 하지만 알레르기나 이식 환자 등은 신중한 검토와 모니터링이 필요하다. 특히 코로나 백신 이상 반응과 구분이 어려울 수 있는 데노수맙 등의 주사제와 면역 억제제인 리툭시맙, 생물학적 제제인 듀필루맙 등은 투약을 멈추거나 시기를 조절해야 한다는 것이 전문가들의 권고다. 암, 혈액 질환, 신장 질환자 최우선 접종 권고 대한내과학회는 최근 10개 분과 학회들과 논의를 통해 내과 질환자들을 위한 코로나 백신 접종 권고안을 내놨다. 내과학회와 10개 분과학회들이 내과 질환자들을 대상으로 하는 코로나 백신 접종 권고안을 내놨다. 이 권고안에는 당뇨병과 이상지질혈증 등 내분비 질환을 비롯해 신장질환, 암, 심혈관질환, 염증성 장질환까지 주요 내과적 질환자들이 백신을 접종해야 할때 주의 사항 등이 담겼다. 또한 이들 질환을 관리하기 위해 복용중인 약물의 투약 시기는 물론 백신과 병용해서는 안되는 주사제 등을 세세하게 설명해 의료진과 환자들이 궁금해 하는 내용을 포함했다. 결론적으로 내과학회와 산하 분과 학회들은 특수한 상황이 아니라면 내과적 질환으로 치료를 받고 있더라도 백신을 적극적으로 접종해야 한다고 결론을 내렸다. 다만 질환별로 혹은 복용중인 약물별로 각각의 차이를 두며 우선 순위와 세부적 권고 사항을 명시했다. 일단 내과학회는 최우선 접종 대상으로 암 환자를 꼽았다. 암의 종류와 치료 여부와 관계없이 최우선적으로 백신을 맞아야 하는 것. 특히 현재 암 치료를 받고 있거나 6개월 내에 암 치료가 끝난 환자들은 그 어떤 이유가 있더라도 우선적으로 백신 접종을 고려하라고 주문했다. 혈액 질환자도 마찬가지다. 혈액 질환 환자들이 코로나 합병증 및 치사율이 높다는 것이 보고되고 있기 때문. 혈액 질환 자체만으로 면역이 저하된 경우가 많아 백신을 맞더라도 항체 생성이 느릴 가능성이 있지만 그럼에도 적극적으로 접종을 받아야 한다는 권고다. 또한 혈액암으로 현재 항암치료 중에 있더라도 정상 범위의 백혈구 수치로 회복 가능성이 있고 생명을 위협하거나 질병 진행이 급격하지 않다면 다음 항암 치료를 2주간 미루더라도 백신을 접종하라고 권고했다. 신장 질환자 또한 최우선적으로 접종을 받아야 하는 대상으로 꼽혔다. 투석 환자들이 대부분 고령이며 동반 질환이 많아 코로나 감염에 따른 예후가 불량하고 투석 치료로 인해 사회적 거리두기가 불가능해 이차 감염의 위험이 크기 때문이다. 이에 따라 내과학회는 일단 우선적으로 백신을 접종하고 증상이 심하지 않고 호흡기 증상이 없다면 혈액투석 치료를 다시 시작할 것을 권장했다. 당뇨병과 같은 내분비 대사 질환도 마찬가지로 우선적으로 접종을 맞으라는 것이 내과학회의 주문이다. 특히 당뇨병 환자의 경우 코로나 감염에 따른 사망률이 높다는 근거가 분명한 만큼 더 자주 자가 혈당 검사를 실시하면서 백신을 맞아야 한다. 골다공증 또한 백신 접종의 효과와 부작용에 영향을 받지 않는 질환인 만큼 접종을 서둘러야 한다. 하지만 비스포스포네이트와 데노수맙 등 골다공증 치료제의 경우 코로나 백신과 함께 주사시 이상반응의 구분이 어려울 수 있는 만큼 4일~7일 정도 간격을 두고 투약하라고 주문했다. 이에 대해 내과학회는 만성호흡기 질환자의 경우 코로나 감염시 중증으로 진행할 위험도가 높은 만큼 적극적으로 백신을 맞으라고 했다. 알레르기, 이식 환자 등은 신중히 접종…일부 약물도 조정 필요 이처럼 대부분의 내과적 질환이 있는 환자들은 최대한 서둘러 백신을 맞아야 하지만 일부 질환의 경우 신중한 접종 전략이 필요하다. 천신 및 알레르기 환자나 생물학적 제제를 처방받은 환자는 접종을 신중히 검토하라는 것이 전문가들의 권고다. 천식 및 알레르기 질환 환자가 대표적인 경우다. 내과학회는 코로나 백신에 의한 아나필락시스가 일반적인 약물 알레르기와 마찬가지로 알레르기 질환 병력이 없는 환자에게도 나타날 수 있다는 점을 주지시켰다. 또한 과거 예방접종에서 즉각적인 과민 반응을 경험했거나 PEG 등 백신 성분에 대한 알레르게 병력이 있는 경우 코로나 백신을 접종해서는 안된다고 못박았다. 아울러 조절되지 않는 천식이나 비만세포증, 심각한 알레르기 병력이 있었던 환자들의 경우 코로나 백신 접종 후 최소 30분 이상의 오랜 시간 동안 활력 징후를 꼼꼼히 관찰하고 모니터링해야 한다고 강조했다. 장기 이식 환자도 마찬가지로 주의가 필요하다. 일단 내과학회는 이식 환자가 감염에 매우 취약한 상황에 있는데다 면역 억제 환자에게 일부 코로나 재감염 사례가 보고되고 있는 만큼 가능한 빨리 접종해야 한다는 원칙을 세웠다. 다만 고형 장기 이식 환자에서 장기 이식 수술이나 거부 반응 치료 후에는 1개월 정도는 백신 접종을 연기할 것을 권장했다. 아울러 조혈모세포 이식 환자도 3개월 이상 경과 관찰 후 백신 접종을 검토하는 것이 합리적이라고 판단했다. 이번 권고안에는 일부 약물에 대한 금기나 검토 조항도 포함됐다. 약물별로 코로나 백신에 영향을 주거나 이상 반응 검사에 혼동을 주는 경우가 있는 만큼 이를 고려해야 한다는 주문이다. 일단 천식 등의 알레르기 질환으로 오말리주맙이나 메몰리주맙, 레슬리주맙, 벤라리주맙, 듀필루맙을 처방받은 환자는 최소 1주일 이상 투약을 중단하고 백신을 맞아야 한다. 또한 류마티스 질환자들도 면역억제제를 포함해 항 류마티스 약제를 변경할 필요는 없지만 리툭시맙, 메노트랙세이트, 아바타셉트 등의 약제가 백신 효과에 영향을 줄 수 있는 만큼 투약 시기를 조절하라고 권고했다. 아울러 염증성 장질환 환자도 대부분의 약물과 관계없이 코로나 백신 접종을 받을 수 있지만 아자티오프린과 같은 약물의 경우 항체 형성을 감소시킬 가능성이 있는 만큼 의사와 상의할 것을 권장했다. 내과학회는 "지난 2월 코로나 백신 접종이 시작된 후 순차적으로 진행되고 있지만 국민들은 물론 의료진들조차 여전히 기저 질환과 처방, 백신 접종의 유의성 등에 대해 여전한 혼란을 겪고 있다"며 "이에 따라 분과 학회들의 도움을 받아 권고안을 만들었으며 새로운 내용을 꾸준히 업데이트할 계획"이라고 밝혔다.

메디칼타임즈=황병우 기자 박상준 기자 : 한주간의 이슈를 점검하는 메타 포커스 시간입니다. 암 치료분야는 전 세계적으로 가장 활발한 연구가 이뤄지고 있는 영역 중 하나입니다. 이번 메타 포커스에서는 미국암연구학회 연례학술대회에서 발표된 각종 연구 소식을 알아보겠습니다. 어떤 내용이 발표됐는지 의약학술팀 황병우 기자와 함께 이야기를 나눠보겠습니다. ▲미국암연구학회 연례학술대회가 진행됐는데 어떤 학회인가요? 미국암연구학회 줄여서 AACR(American Association for Cancer Research)이라고 부릅니다. 1907년에 설립돼 만들어져 100년이 넘는 긴 역사를 가지고 있는데요. AACR은 127개 국가의 회원 4만8000여명을 보유한 것은 물론 미국임상종양학회(ASCO)와 함께 종양학 분야 세계 최대 국제학술행사 중 하나로 꼽히고 있습니다. 학술대회의 발표를 통해 향후 항암 신약의 방향을 점쳐 볼 수 있는 것은 물론 국내 기업의 경우 글로벌 기술수출의 기회를 삼거나 이미 기술이전 한 파이프라인의 성과를 공개해 성공에 대한 기대치를 끌어올리는 계기로 삼고 있습니다. ▲미국암연구학회가 지난해 학술대회를 온라인으로 진행하면서 주목받았는데 올해도 마찬가지인가요? 여전히 코로나 대유행이 가시지 않으면서 지난해에 이어 온라인 방식의 버추얼 미팅 형태로 진행했습니다. 지난해 당시에는 실험적인 시도에 대규모 학회다 보니 우려와 가능성의 시각이 공존했는데 2년째를 맞이하면서 부족한 점을 보완해 온라인 학회가 자리 잡은 모습입니다. 특히, 온라인방식이 전세계적으로 익숙해진 만큼 코로나 상황과 별개로 기대 받는 신약 주요 데이터 발표와 새로운 기전 후보물질 상용화 가능성 등 활발한 논의가 이뤄졌습니다. ▲눈여겨 봐야할 연구를 소개해 주시죠. 네. 최근 암종 불문 항암제가 하나의 흐름으로 자리 잡은 상황에서 기존에 확보한 적응증 외에 새로운 암종에서의 가능성을 엿볼 수 있는 발표가 이뤄졌습니다. 먼저 릴리의 경우 레티브모가 2상 임상연구에서 폐와 갑상선 이외의 신체 부위에서 발생하는 RET 융합 양성 암 환자의 성과를 공개했는데요. 해당 암 환자 중 47%에서 종양을 축소했다고 발표했습니다. 특히, 13개월 중간 추적 결과 절반 이상의 환자에게 효과가 있다는 점을 강조했습니다. 현재 레티브모는 RET 유전자 변이가 있는 폐암과 갑상선암에 적응증을 가지고 있는데요. 이번에 발표된 데이터를 기반으로 암 위치와 무관한 치료제 개발의지를 밝혔습니다. ▲기존 치료제와 새롭게 조합된 병용요법에 대한 발표도 이뤄진 것으로 알고 있는데요. 네. 기존의 면역항암제와 병용요법을 통해 새로운 치료기전에 대한 확장성을 어필하는 모습이었습니다. 먼저 BMS의 PD-1계열 면역항암제 선발품목 중 하나인 니볼루맙(옵디보)이 절제 가능한 비소세포폐암 수술 전 보조요법의 효과에 대한 3상 연구를 발표해 주목받았습니다. 비소세포폐암 수술 전 보조요법으로 니볼루맙과 백금화학요법 병용을 실시하면 병리학적 완전관해를 크게 개선시켰다는 결과를 얻었기 때문인데요. 니볼루맙과 백금기반화학요법군 그리고 백금기반화학요법 단독군 각각 179명에게 1대 1 무작위 배정을 실시한 결과 병용요법을 한 경우에 재발 징후가 나타나지 않을 가능성이 14배 가까이 높은 것으로 나타났습니다. ▲혈액암 치료분야에서 기대를 모았지만 실패했던 PI3K 억제제의 새로운 가능성도 제시됐죠? PI3K 억제제 같은 경우 혈액암 치료에 있어 블록버스터가 될 것으로 기대를 모았었는데요. 하지만 이델라리십, 두벨리십 등 경구용 PI3K 억제제는 혈액암 분야에서 임상연구 중 심각한 독성을 유발이 확인되면서 연구가 조기 종료된 바 있습니다. 하지만 바이엘의 코파리십(알리코맙)과 로슈의 리툭시맙(맘테라) 병용요법을 통해 최소 한 번의 치료 후 재발한 저등급 비호지킨 림프종 일명, iNHL이라고 부르는데 해당 질환에 효과가 있다고 발표해 눈길을 끌었습니다. 이러한 발표의 기반이 된 3상연구에서 iNHL 환자를 코판리십과 리툭시맙 병용요법 또는 위약과 리툭시맙 병용요법으로 각각 307명과 151명에 무작위로 배정했습니다. 그 결과 약 19개월의 중간 추적을 해보니 코판리십-리툭시맙 병용요법이 암의 진행이나 사망 위험을 48% 감소시킨 것으로 분석됐습니다. ▲국내사 제약사의 이야기도 해보죠. 이번에도 여러 기업이 참여해 항암 파이프라인을 공개했는데요. 어떤 곳이 주목받았나요. 먼저 한미약품의 경우 차세대 다중표적 항암신약으로 평가받는 포지오티닙의 주요 임상 데이터를 발표했는데요. 파트너사인 스펙트럼은 EGFR과 HER2 exon 20 돌연변이 비소세포폐암 환자에서 1일 2회 포지오티닙 투여 용법이 안전성과 내약성을 증가시켰다는 임상2상 연구 결과를 공개했습니다. 이와 함께 JW중외제약은 STAT3을 억제하는 새로운 기전의 혁신신약 후보물질인 JW-2286에 대한 연구결과를 발표했습니다. 전임상 시험 결과STAT3 활성을 바이오마커로 갖는 다양한 고형암종에서 기존 표준요법 대비 높은 유효성과 정상세포에 대한 안전성을 확인했다는 게 핵심 내용입니다.‧ 이밖에도 레이저티닙의 성공가능성을 AACR을 통해 확인했던 유한양행이 항암 파이프라인 'YH29407'을 공개했고, 일동홀딩스의 자회사인 아이디언스가 표적항암제 베나다파립에 대한 성과와 임상 디자인을 포스터로 발표했습니다. 베나파립의 경우 PARP 억제제로 현재 유방암, 난소암 등의 암종에서 강점을 보이고 있는데 이번에 공개한 임상디자인은 이 외의 암 종에서 효과를 탐색한다는 점을 어필했습니다. ▲바이오사도 포스터 발표 등 활발한 연구공개가 있었는데요. 네 전통제약사 외에 바이오기업으로 눈을 돌려보면 메디팩토는 췌장암 대상으로 백토서팁과 오니바이드 병용요법 시 암 세포 전이를 현저히 줄이고 생존율 개선 결과를 발표했습니다. 또 에이비엘바이오가 공개한 차세대 면역항암제로 떠오르는 LAG-3 타깃을 포함한 이중항체 면역관문억제제 전임상 결과도 관심을 끌었습니다. 압타바이오의 경우 삼진제약과 공동 연구 중인 급성백혈병 치료제 SJP1604의 임상 1상 설계 디자인을 그리고 지놈앤컴퍼니는 개발 중인 신규타깃 면역항암제 후보물질 GENA-104(의 연구결과를 최초로 공개했습니다. 이밖에 파멥신은 면역항암후보물질 PMC-309의 전임상결과를 포스터 형식으로 발표했습니다. 파로스아이바이오는 AI 기반 신약개발 플랫폼 케미버스를 통한 신약재창출 기술로 발굴한 차세대 표적항암제 PHI-101의 비임상시험 결과 발표했습니다. 특히, 국내 바이오사들의 임상 단계는 주로 전임상 및 병용요법으로 가능성을 타진해보는 정도에 그치지만 일부는 기존 약제에 반응하지 않던 환자를 대상으로 반응률을 이끌어내 기대감을 모았다는 평가를 받았습니다. ▲AARC은 암기초연구학회인데 몇 해 전부터 국내사들이 대거 진출하고 있어요. 그 이유가 궁금합니다. 네. 최근 AACR에서 국내사들의 발표가 늘어나고 있는 추세인데요. 우선 암 신약개발에 뛰어든 국내사가 늘어나면서 과거 임상 결과만을 공개하기 위한 참여가 아닌 장기적으로 기술수출 성공사례의 배경이 됐다는 점도 주효하게 작용한 것 같습니다. 또 앞서 있었던 JP모건컨퍼런스 그리고 오는 5월 말 미국임상종양학회(ASCO) 까지 이어진다는 점도 고려됐을 것으로 생각됩니다. 박상준 기자 : 네, 잘 들었습니다. 암 정복을 위한 다양한 연구가 진행되는 만큼 신약 후보물질을 가능성을 엿볼 수 있었던 것 같습니다. 메디칼타임즈는 새로운 임상이 발표되면 다시 한 번 점검해보는 자리를 마련하겠습니다.

메디칼타임즈=최선‧황병우 기자|메디칼타임즈=최선‧황병우 기자| 세계 최대 암연구학회로 꼽히는 미국암연구학회 연례학술대회(AACR 2021)가 현지시각으로 11일 막이 올랐다. 새로운 병용요법이 등장하며 암 분야의 새로운 치료 기전에 대한 기대도 점쳐진 모습. BMS(Bristol Myers)는 니볼루맙(상품명 옵디보)의 초기 비소세포 폐암환자(NSCLC)에 치료에 대한 성과를 통해  PD-1/L1 억제제의 다음 치료영역에 대한 목표를 전했으며, 바이엘은 PI3K 억제제 계열 약인 코판리십(상품명 알리코파)과 리툭시맙 병용요법 효과를 어필했다. AACR은 지난해에 이어 올해도 온라인을 통해 오는 10일부터 15일, 5월 17일부터 21일까지 총 11일간 진행될 예정이다. 병용요법 연구결과 발표…치료 확장 가능성 언급 먼저 눈길을 끈 발표는 PD-1 계열 면역항암제 선발품목 중 하나인 옵디보의 최신 임상데이터. 수술 전 옵디보와 항암치료를 병행한 초기 비소세포 폐암 환자들은 항암치료만 받은 환자에 비해 절제된 조직에서 암세포의 징후가 나타나지 않을 가능성이 14배 가까이 높은 것으로 나타났다. 이 같은 내용은  IB-IIIA NSCLC 단계에 있는 환자가 등록된 CheckMate-816 3상에서 나온 결과로, 옵디보와 화학항암요법을 병행한 수술 전 초기 환자의 완전한 병리학적 반응에서 유의미한 개선을 보인 최초의 데이터라는 게 BMS의 설명이다.   구체적으로는 옵디보-항암화학요법 병용 환자의 24%가 절제된 조직과 림프절에 잔여 생존 가능한 종양(pCR)이 없는 것으로 확인했으며, 단독으로 항암화학요법을 받은 군은 2.2%만이 같은 반응을 보였다. 또한 옵디보 병용요법군의 주요 병리학적 반응률은 36.9%로, 항암화학요법 단독군 8.9%보다 현저하게 높았다.  미국 존스홉킨스대학교 패트릭 포드 교수는 "3상 시험에서 처음으로 PD-1 면역요법이 초기 단계 비소세포폐암에서 결과를 개선하는 잠재력을 봤다"며 "옵디보가 추가됐을 때 pCR의 현저한 개선과 전반적으로 좋은 내약성, 수술 가능성에 영향이 없다는 점에서 매우 고무적이다"고 밝혔다. 바이엘 또한 코판리십(상품명 알리코파)과 리툭시맙(상품명 리투산) 병용요법을 통해 최소 한 번의 치료 후 재발한 저등급 비호지킨 림프종(iNHL)에서 PI3K 억제제의 역할이 제시했다. 기반이 된 내용은 CHRONOS-3으로 해당 임상에서 비호지킨 림프종이 재발한 환자들은 무작위로 코판리십-리툭시맙(307명 환자) 또는 위약-리툭시맙(151명 환자)에 무작위로 배정됐다. 그 결과, 19.2개월의 중간 추적 결과 코판리십-리툭시맙이 암의 림프종 진행 또는 사망 위험을 48% 감소시키면서 PFS의 주요 엔드포인트를 충족시켰다. 또한 객관적 반응률(Overall response rate, ORR) 코판리십-리툭시맙에서 80%, 위약-리툭시맙에서 47.7%로 나타났다. 완전 응답률(Complete response rate, CRR)은 코판리십-리툭시맙에서 33.9%, 위약-리툭시맙에서 14.6%로 드러났다. 이에 대해 바이엘은 "알리코파가 리투산과 결합해 iNHL 재발 환자에서 관리 가능한 안전 프로파일과 탁월한 효능을 보인 최초의 PI3K 억제제"라고 평가했다. 이밖에 릴리의 레테브모는 RET 유전자 변이가 있는 폐암과 갑상선암에 허가를 넘어 보다 많은 암종에서의 가능성이 발표됐다. 릴리는 연례학술대회에서  1/2상 연구에서 폐와 갑상선 이외의 신체 부위에서 발생하는 RET 융합 양성 암 환자의 47%에서 종양을 축소했다고 언급했다. 특히, 릴리는 13개월의 중간 추적 결과에도 불구하고, 그 약은 여전히 절반 이상의 환자들에게 혜택을 줬다는 점을 강조했다. 2021 AACR에서 공개된 47%의 종양 반응률은 RET 변이가 있는 12개의 독특함 암 유형을 가진 32명의 환자에게서 얻은 것이다. 환자의 60% 이상이 표적치료에 잘 반응하지 않은 치료 내성 위장암을 갖고 있었다.   릴리는 이 데이터를 기반으로 레테브모를 암 위치에 관계없이 치료할 수 있는 약으로 접근하겠다고 밝혔다. AACR 발표 내용 일부 발췌 병용으로 반응률 높인다…후보물질간 궁합은? 국내 바이오사들의 임상 단계는 주로 전임상 및 병용요법으로 가능성을 타진해보는 정도에 그치지만 일부는 기존 약제에 반응하지 않던 환자를 대상으로 반응률을 이끌어내 기대감을 모은다. 파멥신은 12일 포스터 세션에서 면역항암제 후보물질 PMC-309의 비임상 결과를 발표했다. PMC-309는 새로운 면역 관문을 억제한다는 점에서 기존 면역 항암제에 반응하지 않는 환자들을 대상으로 단독 혹은 병용으로 사용될 것으로 기대되는 물질이다. PMC-309는 골수 유래 면역억제세포에서 발현되는 면역관문의 일종인 VISTA에 결합해 T 세포의 면역억제 기능을 차단함으로써 종양미세환경에서 T 세포의 활성을 증가시키는 면역관문 억제제다. 비임상 결과에 따르면 PMC-309는 시험관시험(In-vitro)에서 항-VISTA 작용으로 T 세포의 활성을 증가시켰다. 인간화 마우스를 활용한 연구에서 PMC-309 투여군의 종양억제율이 대조군 대비 유의미하게 높았다. 특히 PD-1 약물 투여군과 유사한 수준의 종양억제율을 보였으며, 기존 면역항암제와 병용 투여 시 더 개선된 효과를 나타냈다. 임상1상 시험승인(IND) 제출에 필요한 독성시험을 올해 내 완료하고 내년에 임상 시험을 개시하는 것을 목표로 하고 있다. 에이비엘바이오는 차세대 면역항암제로 떠오르는 LAG-3 타깃을 포함한 이중항체 면역관문억제제 전임상 결과를 발표했다. ABL501은 PD-L1과 LAG-3을 동시에 타깃하는 이중항체 면역관문억제제. 최근 BMS는 흑색종 환자들을 대상으로 LAG-3 항체(렐라틀리맙)와 PD-1(니볼루맙) 병용 임상 2/3상에서 성공적인 결과를 발표해 상용화에 한 달 다가선 것으로 평가된다. 실헐심 및 체내 동물실험에서 ABL501이 PD-L1과 LAG-3의 병용요법보다 항암효과가 강력한 것으로 입증돼, 기존 PD-1 혹은 PD-L1 기반 치료제로 효과를 보지 못한 환자들에게 새로운 대안이 될 수 있을 것으로 평가받는다. 에이비엘바이오는 이러한 결과를 토대로 곧 임상 1상 IND를 제출할 계획이다. 메디팩토는 자사가 개발한 면역항암제 백토서팁에 대한 병용요법으로 가능성을 확인했다. 췌장암 대상 백토서팁 및 오니바이드 병용요법 결과 오니바이드 치료요법 대비 백토서팁 병용투여시 암 세포 전이를 현저히 줄이고 생존율이 크게 개선된 것을 확인했다. 동물모델을 이용해 50일간 병용요법에서 백토서닙 미투약군과 기존 치료요법의 생존율은 각각 23%, 53%이었지만, 백토서팁 병용투여군에서는 생존율이 84%까지 향상을 기록했다. 이는 새로운 치료 옵션으로써의 가능성을 제시했다는 뜻이다. 이외 큐리언트는 CDK-7저해제인 'Q901' 시험 결과를 발표해 내성의 대안 가능성에 관심이 쏠린다. 아직 동물실험 단계에 머무르고 있지만 화이자의 CDK4·6 저해제(이브란스)에 내성이 생긴 생쥐에서 Q901은 종양 성장 억제 효과를 보였다. 향후 임상을 통해 유방암 치료제에 내성이 생긴 환자를 대상으로 새로운 효과를 확인할 수 있다는 뜻이다.

메디칼타임즈=이인복 기자 코로나 백신을 접종 받는 류마티스환자들은 전문의와 상의 후 리툭시맙 등의 투약 시기를 조절해야 한다. 백신 효과를 극대화하기 위해서다. 류마티스 환자를 위한 코로나 백신 접종 가이드라인이 나왔다. 또한 현재 면역 억제제 등 항류마티스 약제를 복용중이라고 하더라도 백신으로 인한 영향은 매우 적은 만큼 접종을 받아야 한다는 것이 전문가들의 권고다. 대한류마티스학회(이사장 김태환)은 코로나 백신 접종에 따른 류마티스 환자용 가이드라인을 마련하고 4일 이를 발표했다. 류마티스 질환은 면역 시스템이 교란돼 발생하는 질환으로 많은 환자들이 면역 억제제를 치료에 사용하고 있는 상황이다. 이에 따라 류마티스 질환 환자의 경우 코로나 백신을 맞아도 되는지, 맞는다면 언제, 어떻게 투여해야 하는지에 대한 다양한 의견들이 나오고 있는 상황. 이에 따라 류마티스학회는 류마티스 질환 환자 대표들과의 대담과 류마티스 질환 전문가와의 미팅을 통해 환자와 의사들이 백신 예방접종과 관련해 궁금해 하는 점들을 취합해 이번 가이드라인을 마련했다. 일단 가이드라인에서는 원칙적으로 류마티스 환자도 백신을 맞아야 한다고 권고했다. 현재 사용중인 코로나 백신이 비생백신이라는 점에서 면역 억제제를 사용중인 류마티스 환자라 하더라도 감염 위험성이 없다는 것이다. 또한 학회는 코로나 백신으로 인해 류마티스 질환이 악화될 가능성은 '매우 낮다'고 못박았다. 백신에 대한 알레르기가 없는 한 치료 여부 등과 관계없이 백신 접종을 받으라는 권고다. 다만 학회는 일부 약제의 경우 투약 시기를 조절할 것을 주문했다. 표적 항암제인 리툭시맙을 비롯해 메토트랙세이트, 아바타셉트가 바로 그것이다. 류마티스학회는 백신 효과를 극대화하기 위해 접종 시기 전후로 해당 약물을 잠시 중단하는 방식으로 투약 시기를 조절할 것을 주문했다. 하지만 이외에 류마티스 질환에 처방되는 면역 억제제를 포함한 항 류마티스 약제의 경우 변경이나 투약 시기를 변경할 필요는 없다는 것이 학회의 설명이다. 대한류마티스학회 김태환 이사장(한양의대)은 "이번 가이드라인이 진료 현장과 환자들의 우려를 해소하고 효과적인 질환 관리에 도움을 줄 수 있기를 바란다"며 "학회도 앞으로 코로나 백신 접종의 영향을 꾸준히 모니터링하며 임상 연구를 지속할 계획"이라고 밝혔다.

메디칼타임즈=이인복 기자 만성 림프구성 백혈병 치료 등에 사용하는 표적항암제 리툭시맙(Rituximab)이 국내에서 류마티스 질환으로 적응증을 넓히기 위한 근거를 쌓아가고 있다. 오프라인 처방을 통해 국내 환자들에게도 효과와 안전성이 있다는 것을 입증하며 허가 및 급여권 진입에 기반을 쌓은 것. 따라서 추가적인 전향적 연구를 통해 확실한 근거를 쌓아야 한다는 것이 연구진의 설명이다. 한국 류마티스 질환 환자 대상 첫 리툭시맙 효과 보고 한국 불응성 염증성 근병증(IIM) 환자를 대상으로 한 리툭시맙의 효과와 안전성에 대한 연구는 한양대병원 류마티스내과 유대현 교수가 이끄는 다기관 연구진에 의해 진행됐다. 국내 류마티스질환 환자들을 대상으로 하는 리툭시맙의 근거가 쌓이고 있다. 오는 28일 Journal of korean medical science를 통해 공개되는 이번 연구는 오프라벨 형태로 처방된 리툭시맙이 과연 불응성 염증성 근병증 치료에 효과가 있는지를 입증하기 위한 연구. 현재 CD20+B 세포에 선택적으로 결합하는 단일 클론 항체인 리툭시맙은 소규모 스터디를 통해 불응성 염증성 근병증 환자에게 효과가 있다는 가능성이 제시된 상태다. 하지만 이에 대한 의학적 근거는 아직까지 미비한 것이 사실. 이에 따라 연구진은 국내 7개 대학병원 류마티스센터에서 치료중인 한국 불응성 염증성 근병증 환자를 대상으로 하는 다기관 연구에 돌입했다. 미국 등에서는 류마티스 관절염 등 일부 자가면역질환에 리툭시맙을 면역억제제로 사용하도록 허가가 나있는 상태지만 국내에서는 여전히 급여 적용은 물론 허가조차 나지 못하고 있는 이유다. 따라서 연구진은 7개 센터에서 모집된 16명의 불응성 염증성 근병증 환자를 대상으로 2006년 7월부터 2017년 10월까지 리툭시맙의 효능과 안전성에 대한 연구를 진행했다. 혈정크레아틴포스포키나제(CPK) 수준의 개선과 의사의 종합 평가(PGA), 일일 코르티코 스테로이드 용량 감소를 목표로 과연 이를 개선시킬 수 있는 지를 확인한 것이다. CPK 감소 등 반응률 기대 이상…"효과 및 안전성 입증" 결과는 좋았다. 일단 리툭시맙 처방 후 12주에 68.8%가 CPK 25% 감소를 달성한 것으로 분석됐다. 일일 코르티코 스테로이드를 25% 이상 줄인 환자도 56.3%에 달했다. 리툭시맙 투여 후 임상 지표 개선율에 대한 요약. PGA 개선을 보인 환자도 37.5%를 기록했다. CPK 및 일일 코르티코 스테로이드 25% 감소, PGA 개선이라는 세가지 조건을 모두 충족한(완전 반응, CR) 환자는 12%였다. 두가지 이상 달성 즉 부분 반응(PR)은 37%로 조사됐다. 24주 추적 관찰 결과도 마찬가지로 좋은 결과를 보였다. 총 68.8%의 환자가 CPK 수치 및 일일 코르티코 스테로이드 용량이 25% 이상 감소하는 결과가 나타나며 12주 보다 좋은 효과를 보인 것. 완전 반응을 보인 환자도 25%로 늘었고 전체 반응률은 68.8%를 기록했다. 중앙 혈정 CPK도 421.5에서 42.0으로 크게 떨어졌으며 코르티코 스테로이드 용량도 평균 20mg에서 13.8mg으로 감소했다. 특히 연구 종료점(end point)에서는 전체 반응률이 75%까지 올라갔으며 완전 반응은 25%, 부분 반응은 50%를 달성했다. 안전성 부분에서도 합격점을 거뒀다. 총 39.3인년(person-years)의 관찰 기간 동안 이상 반응(AE)가 발생한 것은 1건이었다. 통계적으로는 1000인년당 25.4다. 이상 반응이 나타난 환자는 상기도 감염으로 입원하지 않고 통원 치료만으로 치료됐다. 심각한 부작용(SAE)나 주입 반응은 전혀 발생하지 않았다. 연구진은 이번 연구가 한국의 불응성 염증성 근병증 환자에게 리툭시맙이 매우 안전하고 효과적인 약물이라는 점을 보여준 결과로 평가하고 있다. 향후 불응성 염증성 근병증 환자에게 리툭시맙을 적용하기 위한 허가 및 급여 등재 절차에 근거가 될 것이라는 기대다. 연구진은 "기존 면역억제제로 치료가 힘든 불응성 염증성 근병증 환자들을 대상으로 24주에 75%의 반응이 나타났다"며 "또한 대부분 환자들이 혈청 CPK 수준과 일일 코르티코 스테로이드 복용량을 현저하게 줄이는데 성공했다"고 설명했다. 이어 "이는 불응성 염증성 근병증에 리툭시맙이 효과적이고 안전한 치료 옵션이라는 결론을 보여준 것"이라며 "현재 국내에서는 이러한 환자들에게 리툭시맙을 쓸 수 없는 만큼 이를 적용하기 위한 근거가 될 것"이라고 밝혔다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 3차 이상 치료제로 만성 림프구성 백혈병(CLL) 분야 비용효과성을 검증받고 국내 급여권에 탑승한 '벤클렉스타(베네토클락스)'가 또 다른 악성 혈액암종에서도 재발 방지혜택을 저울질할 예정이다. 지난달부터 보험급여를 적용받게된 CLL 환자에서 처럼, 재발 환자가 많고 기존 병용요법에도 치료 반응률이 떨어지는 다발골수종 환자를 대상으로 일부 개선효과를 확인했기 때문이다. 특히 항암제를 다양하게 섞어 쓰는 방식인 '칵테일 요법'을 시행한 환자들에서, 종양의 완전 관해반응을 보고했다는 것은 주목할 점으로 꼽힌다. 벤클렉스타. 백혈병약 베네토클락스를 다발골수종에서 추가 병용전략으로 평가한 첫 임상 결과가 'Journal of Medical Case Reports' 5월15일자 온라인판에 게재됐다(J Med Case Reports. 2020;14(54)). 현재 다발골수종 시장에는 '벨케이드(보르테조밉)' '레블리미드(레날리도마이드)'를 필두로 한 '키프롤리스(카필조밉)' '포말리스트(포말리도마이드)' '다잘렉스(다라투무맙)' 등 1차부터 4차까지 여러 치료 옵션이 진입하면서 병용전략을 통한 생존율 개선에도 어느정도 혜택을 기대하는 상황이었다. 하지만 관건은, 여전히 환자 대부분이 재발을 빈번히 경험한다는 점에서 재발 불응성 환자들에 사용 가능한 신규 약물의 진입에는 미충족 수요가 높은 것으로 분석된다. 베네토클락스 병용전략은 이러한 지점에서 주목해볼 만하다. 현행 벨케이드 조합이나 키프롤리스 병용요법에도 반응을 보이지 않던 재발 불응성 다발골수종 환자들을 대상으로 개선효과를 제시했기 때문. 키프롤리스와 '덱사메타손' 병용전략, 이른바 'Kd 요법'에 베네토클락스를 추가하는 3제 병용요법('VenKd 요법')의 경우 종양의 관해를 두고 어느정도 가능성을 확인한 것이다. 더욱이 다발골수종 가운데서도, 't(11,14)(q13;q32)' 변이라는 특징적인 세포유전학적 상태를 보인 환자군에서 개선효과를 확인하면서 환자별 유전자 표적치료의 가능성도 점쳐지고 있다. BCL-2 표적약 승부수 "재발 불응성 혈액암종 유전자 맞춤 표적" 베네토클락스는 체내 면역 B세포와 관련된 'BCL-2(B-cell lymphoma 2) 단백질'에 선택적으로 결합한뒤 기능을 억제해 세포자멸사를 유도하는 새로운 기전의 치료제로, 이미 만성 림프구성 백혈병이라는 난치성 혈액암종을 놓고는 국내 급여권에도 합류한 신약물질이다. 따라서 이러한 작용기전으로 인해 다발골수종세포의 사멸에도 어느정도 작용을 할 것으로 기대를 모았던 상황이었다. 연구에는 다발골수종 환자 가운데 t(11,14)(q13;q32)을 유전적 특징으로 가진 환자들에서 베네토클락스 3제 병용요법의 반응률을 살핀 두 건의 증례보고서에서는, 일단 치료 초기 신속한 반응을 보고했다. 체계문헌적고찰의 세부적인 결과를 보면, 증례에 포함된 50세 남성은 이미 이전에 보르테조밉을 비롯한 '탈리도마이드' 덱사메타손 등 3제병용요법 이후 자가 조혈모세포이식술(autologous hematopoietic stem cell transplant)을 시행한 경험을 가지고 있었다. 이 환자는 3년후 다발골수종이 재발됐는데, 순차적으로 카필조밉 및 레날리도마이드, 덱사메타손 병용요법을 시행한 이후, 유전자 검사에서 t(11,14)(q13;q32)가 확인된 뒤 기존 Kd 요법에 베네토클락스를 추가하는 VenKd 요법을 받았다. 이후 추적관찰 결과에서, 치료 6주기에 질환 진행과 관련한 종양세포가 없어진 완전 관해(complete remission)에 도달한 것으로 나타났다. 더불어 동일한 치료경험을 가진 48세 환자에서도 VenKd 요법을 시행한 결과, 첫 치료 두 달 뒤 임상적 반응을 보고했다. 다만 해당 환자의 경우 투약 6개월 이후, 질환이 진행되면서 체내 장기부전을 악화시키는 혈장세포 백혈병이 진행되면서 모니터링이 진행 중이다. 연구팀은 논문을 통해 "다발골수종 분야에도 환자별 맞춤의료에 대한 연구가 다양하게 진행되면서 표적치료 패러다임인 전환은 이미 분명해진 상황"이라며 "최근들어 세포유전학적 특징이나 다발골수종 현광분광(fluorescence) 분석 등에 대한 논의도 활발하게 진행되는 분위기"라고 전했다. 다만 "VenKd 3제 병용요법은 이미 1b/2상임상 예비분석 결과에서도 다발골수종에 개선혜택을 확인하기는 했다"면서도 "하지만 이들 연구자료가 재발 방지 및 개선혜택을 평가하기에는 추적관찰 기간이 단기간이었다는 측면에서 앞으로 나올 데이터를 지켜볼 필요가 있다"고 의견을 덧붙였다. 한편 벤클렉스타는 올해 상반기 국내에서도 처방권 진입 및 급여 행보에 바쁜 나날을 보냈다. 만성 림프구성 백혈병 3차 이상 치료에 이어, 올해 3월 표준치료인 '벤다무스틴'과 리툭시맙 병용요법과 효능·효과 및 안전성을 비교한 3상임상 'MURANO 연구' 결과를 근거로 2차 치료의 병용요법으로도 허가를 받으면서 처방 범위가 확대된 것이다. 이어 지난달부터는 복지부 '약제 급여 목록 및 급여 상한금액표 개정안'에 따라, CLL 3차 치료에서 선별급여를 적용받게 됐다. 약가협상 결과 연간 예상 청구액 총액을 초과하는 경우 청구액의 초과분에 대해 일정비율 환급형 계약이 이뤄졌다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 만성 림프구성 백혈병 치료신약인 '벤클렉스타'가 3차 이상 치료에서 단독요법 승인에 이어, 2차 치료의 병용요법으로도 허가를 받으며 처방 범위가 확대될 전망이다. 한국애브비(대표 강소영)의 벤클렉스타(베네토클락스)정이 지난 26일 식품의약품안전처로부터 최소 하나의 화학요법을 포함한 이전 치료를 받은 재발성/불응성 만성 림프구성 백혈병(Chronic Lymphocytic Leukemia, 이하 CLL) 환자의 2차 병용요법 치료제로 허가받았다. 이에 따라 리툭시맙과의 병용요법으로 치료기간은 2년으로 고정됐으나 치료 효과는 이후에도 유지되는 최초의 만성 림프구성 백혈병 치료제가 된 것. 지난 해 5월, 만성 림프구성 백혈병 3차 이상 치료에서 단독요법 승인에 이어 2차 치료의 병용요법으로 허가를 받으며 처방 범위가 넓어진 상황이다. 이번 허가는 최소 하나의 화학요법을 포함한 이전 치료를 받은 적이 있는 재발성/불응성 만성 림프구성 백혈병 환자를 대상으로, 벤클렉스타+리툭시맙의 병용요법과 표준치료인 '벤다무스틴'과 리툭시맙 병용요법의 효능·효과 및 안전성을 비교한 3상임상 'MURANO 연구' 결과를 근거로 이뤄졌다. 그 결과, 벤클렉스타 병용투여군의 무진행생존기간이 유의미하게 긴 것으로 나타났다. 질병의 진행 또는 사망 위험이 83% 감소했고, 전체생존율이 표준치료인 벤다무스틴과 리툭시맙 병용투여군에 비해 더 높게 나왔다. 또한, MURANO 연구의 추적 관찰연구(Post-Treatment Follow-up Study)에서는 질병의 진행 없이 2년간 투약을 마친 130명의 벤클렉스타 병용군 환자에 대한 투약 후 18개월, 24개월에서의 무진행생존율 추정값은 각각 75.5%와 68.0%로 나타났다. 가톨릭의대 서울성모 혈액병원 만성백혈병센터장 엄기성 교수는 "만성 림프구성 백혈병은 1차 치료에 불응하거나 치료 이후 재발할 가능성이 매우 높은 질환이기 때문에 이러한 환자에서 더욱 효과적이고 다양한 치료 옵션이 반드시 필요하다"고 평가했다. 그러면서 "벤클렉스타와 리툭시맙 병용요법 허가로 재발성/불응성 만성 림프구성 백혈병 환자들이 기존 표준치료보다 더욱 효과적인 치료를 받을 수 있게 되었으며 특히, 높은 미세잔존질환-음성 도달률에서 볼 수 있듯이 깊은 반응을 얻을 수 있는 치료 옵션으로 기타 항암치료 없이 2년간의 고정치료가 가능해져 좀더 빠른 단계에서 완치 가능성은 높이고 사망 위험을 줄일 수 있게 될 것으로 기대한다"고 말했다. 이차 평가지표는 병용요법 치료가 종료되는 9개월 시점에서의 미세잔존질환(MRD, Minimal Residual Disease)을 기준으로 측정됐다. 벤다무스틴과 리툭시맙 병용요법으로 치료 받은 환자군의 13.3%가 말초혈액에서 미세잔존질환 음성에 도달한 것과 달리, 벤클렉스타 병용요법으로 치료 받은 환자군은 62.4%가 미세잔존질환 음성에 도달했다. 미세잔존질환은 말초 혈액이나 골수에 남아 있는 백혈병 세포 숫자로 10,000개의 백혈구 중 1개 미만의 만성 림프구성 백혈병 세포가 존재할 때 미세잔존질환-음성으로 평가한다. 한편 65세 이상의 고령에서 주로 발생하는 만성 림프구성 백혈병은 혈액 내 림프구가 비정상적으로 증가하는 질환이다. 급성 혈액암에 비해 상대적으로 서서히 진행되지만 여러 번의 치료에도 불응하거나 자주 재발할 수 있기 때문에5 후속 치료 단계에서 다양한 치료법이 필요하다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 BTK 억제제 선발품목으로 처방권에 진입한 '임브루비카'가 만성 림프구성 림프종(CLL) 환자에 1차약제로 단독요법과 병용전략 모두에서 괄목할 만한 생존혜택을 제시했다. 이전 항암치료 경험이 없는 환자에서 '리툭시맙'과의 병용요법으로 무진행 생존기간(PFS) 및 전체 생존기간(OS)을 개선한데 더해, 3차 표적항암제인 '베네토클락스'와의 병용 전략으로도 재발 위험도를 낮추는 결과지를 선보인 것이다. 올해 제61차 미국혈액학회(ASH) 연례학술대회에 얀센은 임브루비카(이브루티닙) 장기 병용임상 두 건을 비롯한, 치료 경험이 없는 환자 대상 1차 치료제로서의 유효성 분석 결과를 공개했다. 더욱이 48개월간의 추적관찰을 진행한 3상임상 두 건에서는, 임브루비카를 리툭시맙과 병용했을 때 기존 항암화학요법 대비 항암제 주요 평가 척도가 되는 PFS 및 OS 개선에 유의한 개선효과를 나타낸 것이다. 먼저 최신 3상임상인 'RESONATETM 연구' 및 'RESONATETM-2 연구'에서는 임브루비카 1차 단독요법으로서 CLL 환자에 생존혜택을 검증했다. 무엇보다 해당 연구 결과들이 PFS 및 OS, 치료반응률과 관련한 최장기 결과인 6년 추적관찰 데이터였다는 대목. 해당 3상임상 모두 미국국립보건원(NIH) 산하 국립암연구소(NCI)의 후원을 받은 연구 결과물로, 해당 임상에는 평균 70세 미만의 이전 항암 치료 경험이 없는 환자 354명이 등록됐다. 48개월 추적관찰 결과, 임브루비카 병용 환자군의 73%에서는 43개월간 임브루비카 치료를 이어갔다. 특히 임브루비카 병용군에서는 PFS 관련 위험도를 현행 항암화학요법 대비 61% 줄였으며, OS 혜택에서는 위험도를 66% 유의하게 감소시켰다. 치료와 관련한 3등급 이상의 이상반응도 임브루비카 병용군의 70%에서 보고된 반면, 비교군이었던 항암화학요법군에서는 80%로 발생 위험도가 더 높았던 것이다. 안전성과 관련해 모든 치료 차수에 있어서 좋은 내약성을 보였다. 추가 관찰분석 결과 이상반응으로 인해 치료를 중단한 비율은 19% 수준으로 보고됐다. 이 밖에도 2상임상인 'CAPTIVATE 연구'의 경우, 재발 고위험군을 대상으로 '베네토클락스'와의 병용전략에서 '미세잔존질환(uMRD)이 발견되지 않는 수준'을 평가한 결과에서도 뚜렷한 혜택을 보였다. 임브루비카 투여군에서는 말초 혈액에서 75%, 골수에서는 72%로 높은 도달률을 보였기 때문이다. 164명이 등록된 해당 임상 역시, 58세 연령(중간값)의 이전 항암치료 경험이 없는 CLL 환자가 치료 대상으로 잡혔다. 얀센 본사측은 "치료 경험이 없는 CLL 환자를 대상으로 임브루비카와 리툭시맙 병용전략을 평가한 장기간 추적관찰 자료에서 OS 개선혜택이 연장된 것은 주목해볼 부분"이라며 "더불어 초기 환자군을 대상으로 OS 혜택을 검증한 RESONATE 및 RESONATE-2 연구 결과도 임브루비카의 개선효과를 뒷받침해주는 부분"이라고 입장을 밝혔다. 그러면서 "베네토클락스와 임브루비카의 병용요법으로 MRD 데이터를 공개한 것은 첫 결과"이라면서 "CAPTIVATE 결과를 통해 말초 혈액과 골수에서 모두 재발 평가의 기준이 되는 uMRD를 15개월까지 늘리며 개선 혜택을 분명히 제시했다"고 강조했다. 이번 학회에서는 1차 치료제 단독요법을 비롯한 다른 표적약물과의 병용전략에 있어서, 안전성과 유효성을 충분히 제시한 이번 결과를 통해 임브루비카 기반 병용요법을 충분히 고려해볼 수 있을 것으로 평가했다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 만성림프구성백혈병(CLL)에 유일한 3차 치료제인 경구용 '벤클렉스타'가 국내 급여 첫 문턱을 넘어선 가운데, 글로벌 혈액암학회에서 장기간 임상 데이터를 추가로 내놨다. 현행 표준요법과 비교한 치료 4년차 추적관찰 결과, 암의 진행 위험과 사망 위험을 80% 이상 감소시키는 것으로 나타난 것. 특히 CLL 환자의 재발 평가 기준으로 자리잡은 '미세잔존질환(MRD) 음성' 도달률이 높게 나온 것은, 항암제 유효성 근거에 힘을 실어주는 자료로 풀이된다. 벤클렉스타. 7일~10일까지 열리고 있는 제61차 미국혈액학회(ASH) 연례학술대회에는 벤클렉스타(베네토클락스)정의 장기간 사후분석 결과인 3상임상인 'MURANO 연구' 결과가 첫 공개됐다(초록번호 #355). 여기서 벤클렉스타정은 재발 또는 불응성 만성림프구성백혈병 환자를 대상으로 '리툭시맙'과의 병용요법으로 지속적인 개선 혜택을 검증해 낸 것. 작용기전상 경구용 B세포 림프종(BCL)-2 억제제 계열약으로는 첫 표적항암제인 벤클렉스타는, 1차 및 2차 항암치료를 진행한 뒤 암이 재발하거나 치료에 불응한 환자들에서 쓸 수 있는 유일한 3차약제로 평가되는 상황. 무엇보다 이번 벤클렉스타의 4년차 추적관찰 결과에 이목이 쏠리는 이유는 따로 있다. 현재 국내에서도 만성림프구성백혈병에 3차 치료 옵션으로 진입한 벤클렉스타정은 올해 5월말 식약처 시판허가를 받은지 6개월만에 급여 첫 문턱을 넘어섰기 때문이다. 이와 관련 지난 5일 건강보험심사평가원은 약제급여평가위원회를 열고 벤클렉스타정 3개 용량(10·50·100mg)에 대해 급여 적정성 판정을 논의한 바 있다. 이러한 측면에서, 이번 학회장에서 공개된 MURANO 연구의 4년차 추적관찰 분석 데이터는 업데이트의 중심에 섰다. 임상에 등록된 환자들은 기본 항암화학요법없이 2년간 벤클렉스타 병용치료를 진행한 이들이었다. 여기서 항암제의 주요 효과 판정척도였던 무진행생존기간(PFS)과 전체 생존기간(OS)에 개선 효과를 확인한 것이다. 더불어 벤클렉스타 병용치료는 현행 '벤다무스틴'과 리툭시맙 병용조합 대비 관해유도 치료 후 미세잔존질환(minimal residual disease, 이하 MRD) 음성률이 높게 나타났다. 애브비 본사측은 입장문을 통해 "이번 결과 베네토클락스 고정치료는 만성 림프구성 백혈병 환자에 질병 악화나 사망 위험을 줄이는 혜택 근거를 뒷받침한다"며 "현재 베네토클락스 병용요법과 관련한 다양한 임상프로그램을 통해 혈액암 표준치료 옵션으로 전환하는 가능성을 확인했다"고 강조했다. 현행 표준치료 대비 질병 질환 또는 사망 위험을 81% 개선시킨 측면이 이러한 임상적 근거를 강력하게 시사한다는 결론이었다. 임상의 책임저자인 호주 로얄멜버른병원 피터맥칼럼 암센터 존 세이무어(John Seymour) 교수는 "지속적인 개선효과와 관리 가능한 안전성 프로파일이 관찰됐다"면서 "재발 또는 불응성 만성 림프구성 백혈병에서는 유효 옵션으로 충분히 주목할 만 하다"고 평가했다. 재발 평가 기준 'MRD 음성' 도달 환자군 64%, 안전성 이상무 이번 연구를 살펴보면, 총 4년간의 추적관찰 기간 2년간의 베네토클락스 병용요법을 완료한 환자들에서 개선효과와 안전성을 평가했다. 임상에는 최소 한 가지 이상의 항암치료 경험을 가진 389명의 환자가 등록됐는데, 참여자들의 연령 중간값은 65세였다. 이에 따르면, 벤타무스틴+리툭시맙 병용요법 대비 PFS는 81%를, OS는 59% 감소시키는 혜택을 보였다. 또한 치료가 끝난 이후 24개월간의 관찰 결과에서도, 연구자 임상 평가에 따르면 베네토클락스 병용군의 PFS가 57.3%로 벤다무스틴+리툭시맙 치료군 4.6%과 비교해 확연한 차이를 보였다. OS 분석에서도 4년간 사건 발생이 없는 경우는 85.3%로 벤다무스틴 병용군 66.8%에 비해 앞선 혜택을 보였다. 재발과 관련한 중요 평가 지표인 'MRD 음성' 도달 환자군의 비율이 64%로 높게 보고된 것도 관전 포인트 가운데 하나였다. 이들의 87%가 치료 이후 2년간 질병 진행없이 개선효과를 유지했다는 대목. 여기서 MRD 음성의 정의는 혈액 및 골수 속 CLL 세포가 백혈구 1만개당 1개 미만으로 존재하는 경우였다. 연구팀은 "재발과 관련해 베네토클락스 병용치료는 벤다무스틴+리툭시맙 치료에 비해 MRD 음성률이 높았다는 사실을 주지해야 할 것"이라고 설명했다. 안전성과 관련해서는 앞서 각각의 단독요법에서 보고된 안전성 프로파일과 일치했다. 작년 업데이트된 MURANO 연구 결과 이후 새롭게 관찰된 중증 부작용 이슈가 발생하지 보고되지 않았던 것. 다만, 비흑색종성 피부암을 제외하고는 벤다무스틴 병용치료에서 흑색종이 1례 보고된데 비해 흑색종 및 유방암이 각각 1례씩 베네토클락스 병용 코호트 분석결과에서 보고됐다. 한편 베네토클락스는 BCL-2 억제제 계열 퍼스트인클래스 약물로 미국 이외 지역에서는 애브비가 상업화 판권을 가지고 있다. 우리나라에서 벤클렉스타정은 '화학면역요법 및 B세포수용체 경로 저해제에 재발 또는 불응인 만성림프구성 백혈병환자에게 단독요법'으로 쓰도록 허가됐다.