메디칼타임즈=허성규 기자JW중외제약의 고인산혈증 치료제 '포스레놀'이 공급 중단을 결정, 탄산란탄 성분이 국내 시장에서 사라지게 됐다.이에 시장에서 경쟁하던 세벨라머 성분간의 경쟁이 한층 더 치열해질 전망이다.공급중단이 결정된 포스레놀 제품사진.최근 JW중외제약은 식품의약품안전처의 공급중단·부족 의약품 보고를 통해 탄산란탄 성분 제제의 공급 중단을 알렸다.이는 JW중외제약이 다케다제약과의 공급계약을 체결하고 국내에 유통하고 있는 '포스레놀'이다.해당 품목은 혈액투석이나 복막투석을 받는 만성신부전 환자 또는 인 제한 식이요법만으로 혈청 인산 수치가 충분히 조절되지 않고 투석을 하지 않는 만성 신장 질환 환자의 고인산혈증 치료에 사용된다.'탄산란탄' 성분 제제는 2006년 허가 받은 포스레놀정 500mg, 750mg과 2015년 허가 받은 포스레놀산1000mg 등 총 3개 품목만이 국내에 공급되고 있었다.이에 이번 공급 중단에 따라 관련 성분 제제는 국내에서 사라지게 된 것.이번 공급 중단은 JW중외제약과 공급업체인 다케다제약과의 공급계약이 만료됨에 따른 것이다.이에 거래처에 공급중단 예정사항 안내공문을 사전 발송하여 혼선이 없도록 조치 예정이라고 밝혔다.특히 회사 측은 고인산혈증 치료제로 동일 성분은 없으나 세벨라머 성분으로 대체 가능해서 시장에 미치는 영향은 적을 것으로 예상했다.포스레놀 제품군의 경우 지난 2022년 식약처 수입실적을 기준으로 약 31억원의 규모다.이에 해당 31억원의 시장은 기존의 세벨라머 성분 제제가 차지할 것으로 예상된다.세벨라머 성분 제제는 국내에서 '렌벨라'와 '인벨라'만 있었으나 지난 2022년부터 제네릭 품목들이 등장하면 경쟁이 가속화 되는 상태다.여기에 한국쿄와기린이 개발해 허가를 받은 고인산혈증 치료제 '네폭실' 역시 국내에 출시 됨에 따라 해당 품목 역시 입지 확대가 이뤄질 가능성이 남아있다.이에 따라 해당 품목이 사라진 공백을 어떤 품목이 차지할지 역시 관심이 주목된다.

메디칼타임즈=문성호 기자유유제약이 세벨라머 성분의 고인산혈증 치료제 '세뉴벨라정'을 출시했다고 8일 밝혔다.세뉴벨라 제품사진.세뉴벨라정은 만성신장질환 환자의 혈청 인 조절제로 식이요법과 투석만으로 충분한 인 배출이 이뤄지지 않는 만성신장질환 환자들의 혈청 인 조절을 해줄 수 있는 약물이다.유유제약은 기존에 보유하고 있던 칼시트리올제제 본키, 시나칼세트제제 베네프, 파라칼시톨제제 에이플라주에 이어 세벨라머 성분의 세뉴벨라정을 출시함으로써 만성신장질환-미네랄골질환(CKD-MBD) 치료제 라인업을 확장했다CKD-MBD는 전 세계적으로 5~8%의 유병율을 나타내며, 관련된 주요 증상으로는 고인산혈증, 이차성 부갑상선 기능 항진증, 저칼슘혈증 등이 있다. 고인산혈증은 뼈를 구성하는 무기질 중의 하나인 인이 정상치보다 높아 뼈가 약해져 골절이 쉽게 생길 수 있는 질환이다.유유제약 ETC마케팅본부 주수현 PM은 "세뉴벨라정 신규 출시를 통해 보다 다양한 치료 옵션을 제공하는 유유제약이 CKD-MBD 치료제 시장에서 경쟁력의 우위를 점할 수 있는 기회가 될 것"이라며 "유유제약이 직접 개발 및 생산, 공급하는 세뉴벨라정을 통해 많은 신장질환 환자들의 치료에 있어 든든한 동반자로 자리 매김하겠다"고 밝혔다.한편, 세뉴벨라정의 1정당 보험 급여 약가는 510원으로 등재되었다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 투석이 불가피한 말기신부전 환자 10만명 시대를 목전에 둔 상황에서, 심혈관계 합병증으로 인한 사망을 예방하기 위해 고인산혈증 관리가 부각될 전망이다. 최근 성료한 제37차 대한신장학회 학술대회에서도 이들 환자에서 고인산혈증 발생을 막기위한 '인(Phosphorus)' 수치 관리의 필요성이 떠올랐다. 이와 관련 학술대회에 공개된 '우리나라 신대체요법 현황' 최신판에 따르면, 국내 말기 신부전(만성콩팥병 5기) 환자가 처음으로 9만명을 넘어선 것. 이는 지난 30년간 37배가 증가한 수치였다. 여기서 관건은 투석이나 신장이식을 받아야하는 말기신부전의 경우 심혈관 질환이 주요 사망원인으로 꼽히는데, 고인산혈증이 이에 한몫을 한다는 대목이다. 만성 콩팥병 급증세…5년 새 요양급여비용 30% 증가 '복지부 보건의료 R&D 분야 지원 예산과 대등 규모' 질병관리본부와 대한신장학회의 현황자료를 살펴보면 국내 만성 콩팥병(1~5기) 유병률은 35세 이상 성인에서 13.7%로 최근 연간 약 6~7%씩 유병률이 증가세를 보여 2020년에는 약 10만명에 육박할 것으로 관측된다. 더욱이 이번 대한신장학회가 발표한 '신대체요법 현황'에 의하면, 투석이나 신장이식이 필요한 말기 신부전 환자는 2016년 총 9만3884명으로 30년 새 37배 이상, 10년 새 2배 가량이 증가했다. 유병률이 크게 증가한 만큼 약제, 투석, 신장이식 등 진료비 부담도 늘어나는 것은 당연지사. 건강보험심사평가원 조사결과, 만성 콩팥병에 대한 요양급여비용 총액은 2011년 1조1000억원에서 2015년 약 1조5000억원으로 약 31% 증가했다. 이는 보건복지부가 2011년부터 5년간 보건의료 R&D 분야에 지원한 예산과 맞먹는 규모라는 평가이다. 혈청 인 수치 관리, 인결합제 차이 "칼슘계와 비칼슘계 갈림길" 고인산혈증은 혈액 내 인이 크게 증가하는 현상으로 말기 신부전 환자에서 흔히 발생하는 합병증. 혈중 인 농도가 높아지게 되면 칼슘-인 결합체가 심장 및 혈관에 석회화 등을 초래할 수 있다는 게 주목할 점이다. 대한투석협회는 "혈청 인 수치를 조절하는 것은 초기 단계부터 중요한 치료 목표가 되는데, 투석을 통해 충분한 인이 제거될 수 없어 인 섭취를 제한하는 식사요법 필요하다"면서 "그러나 인은 우리가 먹는 대부분의 식품에 들어있고, 식사만으로는 인을 조절하는 것이 매우 어렵기 때문에 효과적인 인 수치 조절을 위해 인결합제 치료를 병행하는 것이 권장된다"고 설명했다. 일단 인결합제는 주성분에 따라 비칼슘계열과 칼슘계열로 나뉘는데 종류에 따라 혈관 석회화 및 심혈관계 부작용, 사망위험 등에 차이가 있어 국제신장학회 가이드라인(KDIGO) 및 다양한 연구 결과에선 비칼슘계열 인결합제의 사용이 권장된다. 인결합제의 선택을 두고 비용효과성을 평가한 국내 교수팀의 최신 연구 결과도 최근에 공개됐다. 경북대병원 내과 연구팀이 작년 미국신장학회 및 2017년 3월 학술지 'Clinical Therapeutics'에 발표한 연구결과에 따르면, 비칼슘계열 인결합제인 '세벨라머(Sevelamer)'가 칼슘계열 인결합제 대비 더욱 낮은 사망률을 보이면서 비용효과성이 높은 것으로 나타났다. 2008년부터 2012년까지 심평원에 등록된 투석 치료를 받은 만성 콩팥병 환자 4674명을 분석한 결과, 세벨라머로 치료 받은 환자들은 칼슘계열 인결합제를 치료받은 환자보다 사망률이 낮은 것으로 확인된 것. 세벨라머로 치료받은 환자는 칼슘계열 인결합제로 치료 받은 환자보다 생존년수(life years, LY) 1.758년, 질보정생존년수(quality-adjusted life years, QALY)는 1.108년 더 길었다. 또한 세벨라머는 생존년수 1년 당 696만6350원의 비용 효과성을 나타냈으며, QALY 1년 당 1105만7699원의 비용 효과성이 있었다. 국내 허가 6년차, 유일 옵션 세벨라머 급여기준은? 2009년에 발표된 KDIGO 가이드라인에선 고칼슘혈증 및 동맥 석회화, 무력성 골질환이 나타나고 부갑상선호르몬 수치가 지속적으로 낮은 경우 칼슘계열 인결합제의 사용을 제한하도록 권고하고 있다. 한편 세벨라머를 주성분으로 하는 렌벨라는 투석을 받는 말기신부전 환자에게 투여하는 비칼슘계열 인결합제로, 2011년 10월 국내 허가를 받았는데 해외와 달리 구체적인 급여 기준이 있는 게 특징이다. 급여기준에 따르면, 투석을 받고 있는 말기신부전증(ESRD) 환자 중 혈액검사 상(매월 1회 정도) 혈중 인(P) 수치가 5.5mg/dl 이상이면서 CaxP산물이 55mg2/dl2 이상인 경우 인정된다. 다만 혈중 인 농도가 5.5 이상이면서 CaxP산물이 70 이상인 경우에는 동 수치 미만이라도 3개월간 지속투여를 인정하고 있다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 결핵약 '이소니아지드'와 만성콩팥병 환자에 처방되는 '세벨라머', 에이즈약 '메실산넬피나비어' 함유 제제의 허가사항에 변화가 생긴다. 이들 성분을 함유한 단일제 및 복합제를 사용할 때, 새롭게 확인된 주의사항과 신규 안전성 정보가 최근 업데이트된 것이다. 최근 식품의약품안전처 의약품안전평가과는 메실산넬피나비어 성분제제를 비롯한 이소니아지드 단일제 및 복합제, 세벨라머 성분제제에 대한 사용상 주의사항을 변경 지시했다. 변경된 허가사항의 반영일자는 메실산넬피나비어와 이소니아지드 함유제제가 오는 26일부터, 순환계용약 세벨라머 성분제제는 2월2일로 각각 고시됐다. 한국의약품안전관리원에 고시된 의약품 품목허가사항 변경지시 내용을 살펴보면, 에이즈 치료제인 경구용 넬피나비어 메실산염 단일제는 사용상 주의사항에 피모짓과 병용 시 부정맥과 같은 중증 또는 생명을 위협하는 이상반응이 유발될 수 있다고 경고했다. 병용 금기 약물로 항정신병제인 '피모짓'과 '루라시돈'이 추가된 것. 메실산넬피나비어를 함유한 대상 품목은 동아에스티가 2004년 8월 허가를 받은 '비라셉트필름코팅정250밀리그램'이 언급됐다. 이소니아지드, 투여 금기에 '중증과민반응' 환자 신설 결핵약인 이소니아지드 함유제제엔 사용상 주의사항으로, 기존 투여 금기 환자에 더해 중증과민반응 환자가 신설됐다. 이소니아지드에 의해 발생했던 약물유발간염, 이소니아지드 관련 간손상, 약물열, 오한, 관절염과 같은 이소니아지드에 의한 중증이상반응, 급성간질환병력 등이 추가된 것이다. 이소니아지드 함유제제의 이상반응엔 공통적으로 드레스증후군과 췌장염이 더해졌다. 이소니아지드/리팜피신 복합제와 이소니아지드/리팜피신/피라진아미드 복합제엔 추가적으로 '독성표피괴사용해'가 언급됐다. 또한 이소니아지드/리팜피신/피라진아미드/에탐부톨 4제 복합제엔 빈도불명의 췌장염 및 과민반응까지 추가됐다. 이소니아지드 함유제제로는 ▲이소니아지드 단일제 ▲이소니아지드/리팜피신 복합제(2제) ▲이소니아지드/리팜피신/피라진아미드 복합제(3제) ▲이소니아지드/리팜피신/피라진아미드/에탐부톨(4제) 복합제 등이 대상. 단일제 품목은 유한양행의 유한짓정, 유유제약 유유아이나정, 한국코러스 코러스이소니코틴산히드라짓정, 신풍제약 신풍이소니아짓정, 슈넬생명과학의 니소짓시럽이 해당된다. 이소니아지드 2제 복합제엔 종근당 리포믹스캅셀, 비씨월드제약 튜비스투정, 알리코제약 튜비스타투정이, 이소니아지드 3제 복합제엔 유유제약의 유유리파터정, 이소니아지드 4제복합제엔 비씨월드제약의 튜비스정 등이 해당됐다. 세벨라머, 염증성 위장장애 보고 "인과성 입증은 아직" 한편 세벨라머 성분제제에선, 일반적 주의사항으로 세벨라머 결정의 생성과 관련된 중대한 염증성 위장장애 사례(출혈, 천공, 궤양, 괴사, 대장염 등과 같은 심각한 합병증 포함)가 문헌을 통해 보고됐다는 내용이 신설됐다. 다만 이러한 질환의 발생과 세벨라머 결정의 인과성이 아직 입증되지 않아 중증 위장 증상이 발생한 환자에선 세벨라머의 치료를 재평가해야 한다는 조건을 달았다. 한국쿄와하코기린의 '레나젤정', 젠자임코리아 '렌벨라정'과 '렌벨라산0.8그램', 에스케이케미칼의 '인벨라정'이 대상 품목이다. 식약처 의약품안전평가과는 "관련 단체에 해당 내용을 주지시키는 한편 의약품 사전 사후 관련 기관 부서 등에서는 향후 의약품 품목허가 등의 민원서류 검토와 표시기재 사항의 사후관리, 약사감시 관련 업무 등에 변경사항을 적극 활용할 것"을 당부했다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 작년 미국신장데이터시스템(USRDS) 조사결과에 따르면, 우리나라 만성신장질환(CKD) 환자의 증가율은 미국, 멕시코에 이어 세계 3위를 차지했다. 문제는 투석치료를 요하는 국내 CKD 환자의 증가세가 예사롭지 않다는 점이다. 대한신장학회는 "1986년 이후로 지난 30년동안 투석환자가 약 30배 증가했다"고 발표했다. CKD 질환이 사회경제적으로 큰 부담을 안기는 상황에서, 학계는 보다 효과적인 관리전략을 정립해 가고 있다. 이른바 '만성콩팥병-미네랄-뼈질환(Chronic Kidney Disease-Mineral Bone Disorder, 이하 CKD-MBD)'이 그것이다. 국제신장학회(KDIGO)가 2009년 CKD-MBD와 관련한 첫 가이드라인을 발표하면서 미네랄 대사이상, 뼈질환, 혈관석회화를 아우르는 전신질환의 개념을 새롭게 공표했다. 이들 환자에서 고인산혈증과 혈관석회화는 CKD 환자의 심혈관질환 사망위험을 높이기 때문에 적극적인 관리가 필수적이라는 게 골자다. 메디칼타임즈가 '2016년 신장 포럼'을 위해 한국을 방문한, 2015년 KDIGO CKD-MBD 가이드라인의 공동의장을 지낸 마르쿠스 케틀러 교수(독일 뷔르츠부르크 신장내과)를 만나 가이드라인의 개정과 의미에 대해 들어봤다. 국제신장학회 공동의장을 지낸 마르쿠스 케틀러 교수. CKD-MBD 분포는 어느 정도인가? -전 세계적으로 5~8%의 유병률을 보인다. 개별차는 있지만 CKD가 진행 중인 환자에서는 미네랄과 골대사 이상이 초기부터 발생하면서 결국 MBD가 동반 된다고 볼 수 있다. 환자의 체내 인 조절을 위해, 활성화된 비타민D 대사에 변화가 나타나고 부갑상선호르몬의 분비가 증가한다. MBD로 이어지는 과정이다 CKD-MBD를 판단하는 주요 지표는? -CKD-MBD는 고인산혈증 및 부갑상선 기능항진증이 나타나지 않도록 치료하는데 초점을 맞춘다. 대부분의 신장 전문의들은 고인산혈증과 부갑상선 기능 항진증을 석회화를 유발하는 중요한 요인으로 생각한다. 여기서 3가지 주요 지표를 꼽는다. 혈중에서 측정 되는 칼슘, 인, 부갑상선호르몬(PTH) 농도다. 초기에는 명확한 타깃 수치가 없지만, 추적관찰을 통해 변화양상을 예의주시해야 한다. 이외에 비타민D의 결핍도 CKD-MBD의 진행을 가속화시키는 것으로 논의가 된다. 초기 타깃 수치가 없다면, 언제 치료를 시작해야 하나? -3가지 주요 지표 중 특정 지표가 빠르게 정상치를 벗어나면 치료를 시작한다. 저칼슘혈증을 보이는 경우와 PTH 수치가 급상승하는 경우, 비타민D 결핍을 막기 위해 고용량의 비타민D 치료요법을 시작한다. 보통 사구체여과율(eGFR)이 60mg2/dL2 미만인 경우에 치료를 시작하며 1년에 한 차례씩 측정한다. 특히, eGFR 30 미만인 환자에서는 문제가 되는 고인산혈증이 발생할 수 있어 인결합제를 처방한다. 최근 연구 결과를 근거로 칼슘계 인결합제는 사용 제한을 권고하고 있다. 칼슘계 인결합제의 사용을 제한하는 이유는? -2012년과 2013년에 진행한 연구 결과에 따르면, 투석을 받지 않는 환자에서는 칼슘계 인결합제를 추천하지 않았다. CKD 환자는 칼슘 농도의 균형을 찾기 위한 여러 증상들이 나타나는데, 이러한 환자들에게 칼슘계 인결합제를 처방하면 관상동맥이나 대동맥에 석회화가 가속화된다. 이탈리아에서 투석환자를 대상으로 한 두 건의 연구 결과, 심혈관계 질환과 관련된 사망률을 지표로 살펴보면 CKD 초기 단계에서 칼슘계 인결합제의 처방이 부적절했다고 보여진다. 이러한 데이터는 점차 누적되고 있어 칼슘계 인결합제 사용을 제한해야 한다는 권고가 명료해지는 중 이다. 물론 국가마다 제도나 비용의 차이가 있으므로 어떤 제제를 선택해야 할지 신중하게 고려해야 한다. 반면, 이들에서 비칼슘계 인결합제의 이점은 무엇인가? -투석환자에서 비칼슘계 인결합제인 세벨라머(제품명 렌벨라)의 혜택은 확인됐다. 올해 호주에서 나온 메타분석 결과에 따르면 세벨라머 사용시 칼슘계 인결합제 대비 46% 생존율이 높게 추정됐으며, 혈관석회화에 미치는 영향도 세벨라머가 효과가 높은 것으로 나타났다. 기대여명이 긴 젊은 환자에서는 초기부터 적극적인 치료를 요하는데, 현재 대안으로 비칼슘계 인결합제를 고려할 수 있다. 마르쿠스 케틀러 교수. 이러한 인결합제 사용의 근거는 마련됐나? -고인산혈증이 CKD-MBD 환자의 상태를 악화시키는 주된 요인이라는데 대부분의 신장 전문의가 동의한다. 때문에 새로운 병태생리적인 기전들이 많이 논의되는데, 그 중 하나가 섬유아세포증식인자(FGF23)이다. 인체 내 인 조절 역할을 하는 성장인자로 고인산혈증의 발생으로부터 보호해주는 기능도 한다. FGF23의 수치에 이상이 생겨 체내 인산 농도가 변하면, 심실의 비대나 심근의 기능이상이 발생한다. 또 FGF23의 증가 자체가 심근 리모델링에 직접적으로 영향을 준다는 것이 여러 연구에서 밝혀지고 있다. 모든 인결합제가 FGF23의 농도를 낮추는 것은 아니지만 대표적으로 세벨라머(제품명 렌벨라)의 경우는 FGF23을 낮춘다는 연구 결과가 있다. 칼슘계와 비칼슘계 인결합제의 처방패턴은 어떻게 갈리나? -각 나라마다 급여 제도나 적응증이 다르기 때문에 전 세계 데이터를 언급하기는 어렵다. 독일의 경우, 전체 인구를 8천만명으로 잡았을 때 CKD-MBD 환자 중 인결합제 치료를 받아야 하는 환자는 전체 인구의 0.2%인 16만명 수준이다. 이 중 대규모 코호트 연구 결과, 칼슘계 인결합제를 처방 받은 환자는 약 20%, 나머지는 비칼슘계 인결합제나 칼슘계와 비칼슘계를 병용해서 치료하는 것으로 나타났다. 비칼슘계 인결합제 처방 환자 가운데 40~45%가 세벨라머로 치료를 받았고 프랑스에서는 60~65%, 이탈리아도 이와 비슷하다. 작년 CKD-MBD 가이드라인이 업데이트됐다 -투석을 받지않는 CKD 환자에서 인 농도가 지속적으로 증가할 때 인결합제 사용을 시작할 수 있다는 부분이 추가됐다. 또 과거에는 고칼슘혈증이나 석회화가 상당히 진행되어 골 전환이 매우 낮은 환자들에게 비칼슘계 인결합제를 권고했었으나, 모든 경우에서 칼슘계 인결합제 사용을 제한해야 한다고 권고하는 것이 차이점이다. 사용 금지가 아닌, 환자의 특징을 고려해 용량과 대상 환자의 선택에 신중하라는 얘기다.

메디칼타임즈=한용호 기자사노피는 만성 신장질환 환자에게 비칼슘 기반 인산염 결합제를 사용할 경우 칼슘 기반 인산염 결합제보다 총 사망률을 감소시키는 것으로 나타났다고 밝혔다. 인산염 결합제는 만성 신장질환 환자의 혈청 인수치를 감소시키고 고인산혈증을 예방한다. 이번 연구결과는 7월 란셋(Lancet)지에 발표된 메타분석에 근거했다. 연구자들은 1차 결과인 총 사망률을 평가하기 위해 4600명 이상의 만성 신장질환 환자가 포함된 11개 무작위배정 및 대조 임상시험을 실시했다. 연구 논문 주저자이자 토론토대학부속병원 소피 자말 박사는 "이번 연구에서 비칼슘 기반 치료제를 투여 받은 환자에서 사망률이 22% 감소했다"고 말했다. 또 한양대병원 김근호 교수는 "연구를 통해 투석환자의 고인산염혈증 치료제로서 세벨라머 등 비칼슘 기반 인결합제 투여 중요성이 국제적으로 다시 강조되고 있다"며 "국내에서도 이에 대한 고려가 적극적으로 이뤄져야 한다"고 말했다. 한편, 이번 연구결과는 향후 신장투석환자 치료에 대한 KDIGO(Kidney Disease: Improving Global Outcomes) 가이드라인에도 영향을 미칠 것으로 전망된다.