메디칼타임즈=문성호 기자궤양성 대장염(Ulcerative Colitis, UC) 치료 영역에 다양한 치료제들이 출시되면서 의료진과 환자 선택권이 대폭 확대됐다.치료제 선택권이 확대됨은 의료진과 환자의 약제 선택 고민 또한 늘어날 수밖에 없을 터. 이 가운데 최근 장기 치료가 필요한 질환 특성을 반영한 치료옵션이 임상현장에서 주목을 받고 있다. 주인공은 한국BMS제약의 '제포시아(오자니모드)'다. 한국BMS제약 궤양성 대장염 경구 치료제 제포시아 제품사진.23일 제약업계에 따르면, 올해부터 보건복지부는 한국BMS제약의 궤양성 대장염 치료제 '제포시아'에 대해 건강보험 급여로 적용하고 있다.1일 1회 복용하는 경구제인 제포시아는 보편적인 치료제(코르티코스테로이드, 면역억제제 등의 치료) 또는 생물학적 제제에 적절히 반응하지 않거나, 반응이 소실되거나 또는 내약성이 없는 성인의 중등증에서 중증의 활동성 궤양성 대장염 치료제로 지난해 허가된 이후 올해부터 급여로 적용된 바 있다.제포시아는 궤양성 대장염에 새로운 기전의 치료제로 S1P(sphingosine 1-phosphate)의 수용체 조절제다.이 약은 성인 중등도-중증 궤양성 대장염 환자를 대상으로 진행된 True North 연구를 통해 유효성을 확인했다.해당 연구에서 유도요법으로서 1일 1회 제포시아 0.92mg를 10주 간 투여한 결과, 제포시아 투여군의 18.4%가 주요 평가변수인 임상적 관해(clinical remission)를 달성한 반면, 위약군의 달성률은 6%로 제포시아 투여군이 유의하게 높았다. 임상적 반응(clinical response) 또한 제포시아 투여군이 47.8%를 기록, 위약군(25.9%) 대비 유의하게 높게 나타났다.또한 제포시아는 이전 TNF억제제 치료 실패 경험과 관계없이 위약 대비 일관적인 임상적 관해(52주) 및 임상적 반응(10주) 도달 비율의 차이를 확인했으며, 치료 3년까지 지속적인 임상적 반응 및 점막 치유 달성 효과를 보이며 장기간 치료 효과 역시 확인했다. 궤양성 대장염 치료제가 다양해지면서 활용 순서를 둘러싼 임상현장에서의 갑론을박이 최근 본격화되는 모양새다. 특히 장기치료가 중요한 질환 특성을 반영한 제포시아의 활용방안이 주목을 받고 있다.동시에 제포시아는 안전성 프로파일도 확인했다. 52주 임상연구 기간 동안 제포시아 투여군과 위약군 모두에서 심각한 감염 발생률은 2% 미만이었으며, 유지기간 중 심각한 감염 발생률은 위약군(1.8%) 대비 제포시아 투여군(0.9%)에서 더 낮은 것으로 나타났다.이를 근거로 올해부터 제포시아는 초기 치료에 실패한 2차 치료 환자를 대상으로 의료진이 쓸 수 있는 하나의 치료 선택지가 됐다.궤양성 대장염 '장기치료' 특성 살렸다.이 가운데 최근 임상현장에서는 '장기치료'에 따른 효과가 치료제 선택의 주요 배경 중 하나로 작용하고 있다.부산의 A대학병원 소화기내과 교수는 "이전에는 항 TNF 억제제 밖에는 궤양성 대장염 환자를 대상으로 쓸 수 있는 치료옵션이 없었다"며 "하지만 최근 들어서 의사가 활용할 수 있는 무기가 많아졌다. 이로 인해 오히려 의료진 입장에서는 더 머리가 아파진 것 같다"고 말했다.그는 "최근 소분자 제제와 JAK억제제 계열 치료제가 급여가 적용돼 임상현장에서 쓰는데, 임상연구에서 확인된 효과가 뛰어나지만 동시에 부작용도 있기 마련"이라며 "해당 치료제를 활용했을 때 대상포진 및 혈전 등 합병증이 생길 수 있기 때문에 치료제 안전성 프로파일을 우선 시해 처방을 하고 있다. 개인적으로 부작용을 감수한 치료제 선택은 가장 마지막 수단으로 여긴다"고 설명했다.즉 질병 정도 및 호전과 재발을 반복하는 궤양성 대장염의 특성과 전반적인 환자 사회경제적인 상태를 분석해 이에 적합한 치료제를 선택해야 한다는 논리다.다시 말해, 임상연구에서 확인된 안전성 프로파일과 함께 장기 치료에 따른 약가 등 전반적인 환자 상황을 고려한 맞춤치료 전략을 펼쳐야 한다는 뜻이다.참고로 제포시아의 경우 동일한 2차 치료 선상에 놓인 JAK억제제 계열 치료제 린버크(유파다시티닙, 애브비)와 비교하면 상대적으로 약가 면에서 강점을 지니고 있다. 제포시아는 0.92mg(1캡슐) 당 2만 2674원으로 유도요법 이후 시행하는 유지요법 한 달을 기준으로 한다면 68만 220원이다. 산정특례 10% 적용 시 6만 8002원 수준이다.반면, 린버크는 15mg(1정)과 30mg(1정) 각각 1만 9831원과 3만 1628원이다. 마찬가지로 유도요법 이후 유지요법을 시행할 경우 한 달을 기준으로 15mg은 59만 4930원(산정특례 10% 적용 시 5만 9493원), 30mg은 94만 8840원(산정특례 10% 적용 시 9만 4884원)이다.세브란스병원 천재희 교수(소화기내과)는 "궤양성 대장염은 호전과 악화를 반복하는 난치성 질환이기 때문에 환자들은 장기적으로 안전하게 치료받으며 증상을 조절하는 것이 무엇보다 중요하다"며 "궤양성 대장염 치료 영역에 새로운 치료 옵션으로 등장한 제포시아는 효과와 더불어 안전성, 경구제의 복약 편의성까지 갖춰 장기 치료에 적합한 약제"라고 평가했다.천재희 교수는 "올해 급여 처방까지 가능해져 기존의 보편적 치료에 실패한 환자에서 새로운 경구제인 제포시아를 사용할 수 있게 됐다"며 "궤양성 대장염 치료 영역에서 환자들의 선택권이 확대된 만큼, 환자 특성에 맞는 치료옵션이 늘어나고 있다"고 봤다.

메디칼타임즈=이지현 기자 장 미생물이 만드는 대사체가 대장 염증을 악화시킨다는 연구 결과가 나왔다. 세브란스병원 소화기내과 천재희 교수 연구팀은 이스라엘 벤구리온 대학교 오하나(Ohana) 교수 연구팀과 함께 장 미생물에서 생성되는 대사체인 숙신산이 대장 염증을 일으킨다고 17일 밝혔다. 세포로의 숙신산 유입경로와 대장 염증 악화 과정 이번 연구는 세계적인 과학 학술지 셀(Cell)의 온라인 자매지이자 생명과학 국제 학술지인 셀 리포트(Cell Reports, IF : 9.423) 최근호에 소개됐다. 염증성 장질환의 원인은 아직까지 불명확하지만 장내세균총의 불균형이 염증성 장질환을 악화시킨다고 알려져 있다. 장내세균총 불균형으로 인한 비정상적 대사체 과다는 염증 반응 등 병리학적 이상을 일으킨다. 특히, 숙신산은 염증 반응을 촉진하는 대식세포를 활성화해 만성 염증의 원인으로 지목돼 왔으나 정확한 유발 과정은 밝혀지지 않았다. 천재희 교수 연구팀은 숙신산이 대식세포를 활성화하고 대식세포의 활성화가 대장 염증을 일으키는 과정을 처음으로 규명했다. 먼저 다양한 환경에서 대식세포를 배양해 숙신산을 많이 흡수하는 대식세포의 상태와 숙신산의 염증 발생 과정을 연구했다. 대식세포에 숙신산을 처리하면 대식세포는 염증 작용을 유발하는 대식세포로 분화했다. 대식세포에 염증 작용을 일으키는 지질다당류와 인터페론-감마 처리를 하면 숙신산의 흡수가 빨랐다. 반대로 면역 체계를 제어하는 인터루킨-4와 인터루킨-13 처리를 하면 숙신산 흡수가 느렸다. 한 배지 안에 대식세포와 숙신산을 함께 배양하면 숙신산의 흡수가 더 빨라졌다. 숙신산과 함께 배양한 대식세포는 그렇지 않은 세포보다 16시간 만에 숙신산 함유가 2.5배 많아졌다. 숙신산 흡수가 적어지면 염증반응이 적어지는 대식세포로 분화했다. 대식세포로의 숙신산의 유입은 나트륨 이온(Na+)에 영향을 받았다. Na+이 없는 용액에서 배양한 대식세포는 Na+이 있는 용액에서 배양한 세포보다 숙신산 흡수가 30% 적었다. Na+에서 숙신산 흡수가 많은 것에서 Na+ 의존성 SLC13이 숙신산 수송을 담당하는 것을 밝혔다. SLC13 소속 인자 중에서 대식세포로 숙신산을 옮기는 것은 SLC13A3 수송체와 숙신산 수용체이며 반대로 SLC26A6 수송체는 숙신산 유입을 줄였다. 연구팀은 장이 숙신산을 흡수하는 원리를 파악하기 위해 장 세포주를 모니터링했다. 대식세포와 마찬가지로 장 상피에서도 Na+의 유무가 숙신산 흡수에 큰 영향을 미쳤고 SLC13A3 등이 수송체 역할을 똑같이 수행했다. 다음으로 염증성 장질환 환자의 분변과 혈청을 정상인과 비교해 숙신산이 실제로 대장에서 염증을 유발하는지를 조사했다. 환자 분변과 혈청에서는 정상인보다 숙신산의 농도가 약 4배 높았고 SLC26A6 수송체의 단백질 발현이 감소해 숙신산 조절을 못하며 염증이 일어나고 있었다. 장 미생물이 분변의 숙신산을 만들었는지 확인하기 위해 분변 및 장 점막 시료를 사용한 유전자 염기서열 분석을 시행했다. 염기서열 분석을 통해서는 장내 미생물 상태를 확인할 수 있다. 분석 결과, 염증성 장질환 환자 및 염증이 발생한 동물의 대장에서 미생물 불균형과 숙신산을 만드는 미생물의 증가와 숙신산을 줄이는 미생물의 감소를 각각 확인했다. 연구팀은 염증성 장질환에서 증가되는 숙신산은 염증을 악화시켜 만성 염증을 야기하고 SLC26A6 수송체 등 숙신산을 조절하는 인자들이 염증 조절을 치료할 수 있는 좋은 표적이 될 수 있다고 제시했다. 천재희 교수는 "이번 연구는 병태 생리와 치료법이 명확하게 나오지 않은 염증성 장질환에서 질병 기전 규명했을 뿐만 아니라 치료제 개발에 큰 도움이 될 것"이라고 말했다.

메디칼타임즈=황병우 기자 국내의료진이 염증성 장질환 치료에 효과적이지만 부작용이 있는 퓨린계 면역조절제의 부작용을 획기적으로 줄일 수 있는 연구 결과가 세계최초로 발표해 주목된다. 연세대학교 세브란스병원은 소화기내과 천재희·김원호 교수팀이 염증성 장질환 증상으로 퓨린계 면역조절제를 투여 받는 환자들의 불편함과 불안감을 효과적으로 감소시키는 연구방안을 학계에 보고했다고 9일 밝혔다. (왼쪽부터) 세브란스병원 소화기내과 천재희 교수 · 김원호 교수 해당 보고는 염증성 장질환 환자의 유전자 검사 결과를 바탕으로 면역조절제 사용 여부와 용량을 결정해 치료함이 부작용을 줄인다는 내용이 핵심이다. 염증성 장질환은 증상이 발현됐다가 없어지기를 반복하기 때문에 꾸준한 면역조절제 투여가 핵심 치료법이지만 면역조절제는 골수 억제로 백혈구와 중성구 등 혈액 내 세포 감소라는 부작용을 간혹 가져올 수 있어 환자는 잦은 혈액검사 시행에 따른 불편함과 불안감을 지니게 된다. 연구팀은 2016년 1월부터 2018년 9월까지 염증성 장질환으로 서울 시내 5개 대학병원에서 진료를 받은 환자들을 유전자 변이 측정군(72명)과 비측정군(92명)으로 분류하고 면역조절제 사용 이후 골수억제 등 부작용 발생 빈도를 추적 관찰하는 방식으로 연구를 실시했다. 연구 결과, 면역조절제 투여 이전에 환자의 유전자형을 분석해 치료계획을 세웠던 그룹에선 12명(16.7%)의 환자만 골수 억제 부작용을 보였다. 반면, 유전자형 분석 작업이 없었던 그룹에서는 33명(35.9%)의 환자에게 골수 억제 부작용 증세가 나타났다. 즉, 두 비교 그룹은 유의미한 수치 차이(P=0,005)를 보임으로써 유전자형 분석을 통한 면역조절제 투여가 골수 억제 부작용을 예방함에 효과적임을 보였다는 게 연구팀의 설명이다. 또한 연구팀은 유전자형 분석을 통한 면역조절제 투여는 외래를 방문하는 횟수와 부작용 때문에 약물을 중단하거나 투여 용량을 감소시키는 비율을 낮추는 효과도 있음을 증명했다. 연구관찰 기간 사이에 유전자형 분석그룹은 7.8±3.2회, 유전자형 분석이 없는 그룹은 9.0±3.9회 외래를 방문했다.(p= 0.052) 유전자형 분석그룹이 자주 병원 외래를 찾아와야 하는 불편함을 덜 겪었음을 알 수 있다는 게 연구팀의 의견이다. 아울러 연구관찰 기간 사이에 유전자형 분석그룹은 72명 중 11명(15.3%)이 골수 억제 등 부작용 때문에 약물투여가 중단되거나 투여 약물 용량이 감소 됐다. 유전자형 분석이 없는 그룹은 92명 중 31명(33.7%)을 나타냄으로써 유전자형 분석그룹에서의 약물치료 성적이 상대적으로 양호함을 보였다.(P=0.007) 연구를 주도한 천재희 교수는 "면역조절제 사용 전에 개별 환자의 유전자 검사 결과를 바탕으로 사용 여부와 용량을 계획해 적용함이 치료 효과를 높이고 안전성을 유지할 수 있음이 밝혀졌다"며 "유전자 연구 결과를 임상에 활용해 효과를 입증함은 전 세계적으로도 처음이라 의미가 크다"고 말했다. 특히, 연구팀은 이번 연구 결과가 염증성 장질환에 대한 효과 예측 가능한 개인 맞춤형 치료 방법을 제시함으로써 미래 정밀의학을 선도하고 약제의 스마트한 개별화 사용전략에 활용될 것으로 전망했다. 한편, 이번 연구 결과는 소화기질환 분야 유명 국제학술지인 Clinical Gastroenterology and Hepatology (IF : 7.958)에 'Genotype-based Treatment With Thiopurine Reduces Incidence of Myelosuppression in Patients With Inflammatory Bowel Diseases(유전자 검사를 바탕으로 한 맞춤형 퓨린계 면역조절제 사용이 골수 억제 발생률을 감소시킴'이라는 제목으로 게재됐다.

메디칼타임즈=이창진 기자 국내 의료진이 설사와 복통 등을 동반하는 만성 염증성 장질환인 크론병 발생기전을 규명해 치료제 개발에 청신호가 울렸다. 권미나 교수(좌)와 배진우 교수.(우) 울산의대 서울아산병원 융합의학과 권미나 교수와 경희의대 배진우 교수, 연세의대 천재희 교수 등 공동연구팀은 18일 "장내 공생 바이러스가 체내 면역 물질인 '인터페론 베타' 분비를 촉진시켜 염증성 장질환을 억제한다는 사실을 규명했다"고 밝혔다. 이번 연구는 미래창조과학부 중견연구자 도약 사업 및 보건복지부 보건의료기술연구개발 사업 지원으로 진행됐으며, 면역학 분야 최고 권위지인 '이뮤니티'(Immunity, IF=21.561) 4월호에 게재돼 학문적 우수성을 입증했다. 크론병과 궤양성 대장염으로 구분되는 염증성 장질환은 장 점막에 다발성 궤양과 출혈, 복통, 설사를 수반하는 만성적 난치성 질환으로 아직까지 질환 발생 원인과 진행 경과를 명확히 알려져 있지 않다. 연구팀은 염증성 장질환에 걸린 생쥐와 크론병 환자군 유전체 데이터를 이용해 장내 바이러스 군집 변화에 따른 염증성 장질환 발병 양상과 면역학적 특성을 규명했다. 세부적으로 면역세포 내 신호전달체계인 '톨유사수용체 3/7'(TLR 3/7) 기능이 망가진 생쥐에서 염증성 장질환이 악화된다는 사실을 발견하고 이 점을 주목했다. 연구팀은 톨유사수용체 3/7 활성화에 따른 염증성 장질환 변화를 알아보기 위해 대장염에 걸린 생쥐에게 폴리와 이미퀴모드 물질을 투여했다. 분석 결과, 신호전달체계인 톨유사수용체 3/7이 활성화돼 대장 점막 고유층 면역세포인 특정 수지상 세포(pDC) 활성이 촉진됐고, 체내 면역 단백질 물질인 인터페론 베타(IFN-β) 분비가 증가해 염증성 장질환 증세가 유의적으로 완화된 것을 확인했다. 연구팀은 항바이러스제로 생쥐 장내 공생 바이러스 양을 감소시켰을 때 염증성 장질환이 더욱 악화된다는 결과를 얻었으며, 항바이러스제 처리가 장내 바이러스 양적, 질적 변화와 장내 세균 군집에 유의미한 변화를 초래한다는 사실도 파악했다. 크론병 억제기전 규명 모식도. 더불어 크론병 환자의 대장 조직에서 얻은 유전체 데이터 분석을 통해 톨유사수용체 3/7 관한 유전자가 정상인에 비해 변이되어 있는 점도 확인했다. 서울아산병원 권미나 교수는 "우리 몸에 해롭다고 알려진 병원성 바이러스와 다르게 공생 미생물인 장내 바이러스의 경우, 장내 면역 시스템 방어 기능을 활성화해 염증성 장질환 발생을 억제할 수 있는 것으로 확인됐다"고 말했다. 권미나 교수는 이어 "이번 연구를 활용해 난치성 질환으로 알려진 크론병 등 염증성 장질환 치료제 개발 가능성과 항바이러스제 남용에 대한 경계를 제시한 의미 있는 성과"라고 강조했다.